新版药物代谢动力学专家讲座

学习目标掌握：药品跨膜转运特点；简单扩散规律；药品体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级速率及特点；主要药动学参数定义与意义。熟悉：药品在不一样酸碱环境中解离度计算；血浆蛋白结合型药品特点；药酶与药酶诱导与抑制。了解：房室模型；时量曲线；屡次给药时量曲线和稳态浓度。新版药物代谢动力学专家讲座第1页BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物新版药物代谢动力学专家讲座第2页第一节药代动力学生物学基础一、药品跨膜转运药品要到达作用部位，必须跨过含有类脂质生物膜，所以亦称药品跨膜转运（transport)。（一）生物膜结构与功效

新版药物代谢动力学专家讲座第3页第一节药代动力学生物学基础（二）药品转运方式药品要到达作用部位，必须跨过含有类脂质生物膜，所以亦称药物跨膜转运（transport)。可分为非载体转运和载体转运1.非载体转运（non-carrier-mediatedtransport)

包含滤过和简单扩散，多数药品按后者进行转运。药品由高浓度一侧向低浓度一侧转运。不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。新版药物代谢动力学专家讲座第4页1.非载体转运（non-carrier-mediatedtransport)滤过（filtration,水性扩散）:小分子药品可直接经过生物膜膜孔（水性信道）而扩散。新版药物代谢动力学专家讲座第5页简单扩散（simplediffusion)：药品依照脂溶性经过细胞膜，又称脂溶扩散。

药品有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式：解离型药品，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型药品，极性低，脂溶性大，易扩散。新版药物代谢动力学专家讲座第6页简单扩散顺差转运不消耗能量无需载体无饱和性无竞争性新版药物代谢动力学专家讲座第7页简单扩散条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝大多数药品为弱酸性或弱碱性，都有解离型与非解离型，后者脂溶性高。

现以弱酸性药品为例说明（H-H方程）

HAH++A-

Ka=

-lgKa=

-lg=

-lg[H+]

－lgpKa=pH－lgpH－pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]新版药物代谢动力学专家讲座第8页10

pH-pKa

=

即

当pH=pKa时：[A-

]=[HA]

弱碱性药品则相同10pKa-pH=即

例：丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4胃液中及pH=7.4血浆中，解离型与非解离型百分比分别是多少？

胃液中：101.4－3.4==10-2=1/100血浆中：107.4－3.4==104=10000/1[A-][HA][非解离型][解离型][解离型][非解离型][BH+

][B]pKa：是指弱酸或弱碱性药品在50%解离时溶液pH值。[HA][

A-

][HA][

A-

]新版药物代谢动力学专家讲座第9页简单扩散规律

1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中解离度小，药品易经过生物膜扩散转运。2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。如弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）和弱碱药（吗啡、利血平）。3.当扩散到达动态平衡时，弱酸性药在较碱侧浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧浓度大于较碱侧。如细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。新版药物代谢动力学专家讲座第10页2.载体转运（carrier-mediatedtransport）1.主动转运（activetransport)

又称逆流转运

特点：

①逆差转运：逆浓度梯度经过细胞膜；

②需载体：细胞膜为转运提供载体；

③消耗能量；

④含有饱和性、竞争性。新版药物代谢动力学专家讲座第11页主动转运逆差转运消耗能量

需要载体含有饱和性含有竞争性新版药物代谢动力学专家讲座第12页2.易化扩散（facilitateddifussion）顺差转运不消耗能量

需要载体含有饱和性含有竞争性新版药物代谢动力学专家讲座第13页药品体内过程

吸收（Absorption）

分布（Distribution）

代谢（Metabolism）

排泄（Excretion）新版药物代谢动力学专家讲座第14页BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物新版药物代谢动力学专家讲座第15页二、药品吸收(Absorption)

药品自用药部位进入血液循环过程。非血管内给药时，影响药品吸收原因分为机体方面原因和药品方面，但以口服最为复杂。药品方面：机体方面：1.胃排空与肠蠕动吸收部位主要在小肠；停留时间长，吸收面积大；毛细血管壁孔道大，血流丰富；pH5～8，对药品解离影响小。新版药物代谢动力学专家讲座第16页新版药物代谢动力学专家讲座第17页2.血流量吸收速率主要受血流速率影响，胃肠道淤血和水肿时，药品吸收降低。3.首关效应（first-passeffect）新版药物代谢动力学专家讲座第18页药品在胃肠吸收路径为：胃肠粘膜毛细血管门静脉肝体循环。当药品第一次经过胃肠道和肝脏时出现药品失效现象，称首过效应（first-passeffect），或第一关卡效应。新版药物代谢动力学专家讲座第19页三、药品分布（distribution）药品从给药部位进入血液循环后，经过各种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。普通来说：组织血流量大者，药品分布较快；组织对药品亲和力高者，药品分布较多。

影响分布原因：新版药物代谢动力学专家讲座第20页（一）组织血流量：首先向血流量大器官分布，然后向其它组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠分布。（二）血浆蛋白结合：酸性药品多与清（白）蛋白结合，碱性药品还可与α1-酸性糖蛋白结合。

血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合药品占总药量百分率。新版药物代谢动力学专家讲座第21页结合型药品特点：（1）不能经过细胞膜，不易从肾小球滤过；（2）暂时失去药理活性；（3）结合是疏松、可逆；（4）含有饱和性和竞争性。华法林(抗凝血药)：结合99%游离1%华法林＋保泰松:结合98%游离2%出血血浆蛋白新版药物代谢动力学专家讲座第22页（三）组织结合：一些药品与细胞成份含有特殊亲和力。从而使药品在这些组织中浓度高于血浆浓度：碘--甲状腺、氯喹--肝脏、四环素--骨齿。新版药物代谢动力学专家讲座第23页（四）特殊屏障

血-脑屏障

脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高药品不能穿透，脂溶性高或分子量小药品可透过。新版药物代谢动力学专家讲座第24页Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain新版药物代谢动力学专家讲座第25页（四）体内屏障：

胎盘屏障

通透性与普通毛细血管无差异，普通药品均可经过屏障进入胎儿体内。

血眼屏障：普通眼房内药品浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药新版药物代谢动力学专家讲座第26页（五）P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是位于细胞膜上一组特殊蛋白质使进入到细胞内药品排出到细胞外，发挥外派泵作用。长春新碱、环孢素-A、秋水仙碱等。新版药物代谢动力学专家讲座第27页三、药品代谢（metabolism）药品在体内化学结构改变称为药品代谢或生物转化（biotransformation）。将脂溶性药品转化为极性高、水溶性大代谢物而利于排出。药品代谢与排泄统称为消除（elimination)。

药品代谢作用：通常使药品失效，但少数反而活化，形式多样。新版药物代谢动力学专家讲座第28页

药品代谢部位：主要在肝进行。（一）代谢方式

Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药品失效，但少数反而活化。如环磷酰胺抗癌作用。

Ⅱ相反应：结合。结合后产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。

新版药物代谢动力学专家讲座第29页代谢I相II相药品结合药品无活性活性或结合结合药品亲脂亲水排泄新版药物代谢动力学专家讲座第30页（二）药品代谢酶系：

药酶：是参加药品等外源性物质和内源性物质代谢酶类总称，简称药酶，分为专一性酶和非专一性酶。

肝药酶：主要是肝微粒体混合功效氧化酶系，又称单加氧酶，主要成份是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP。另外在肾、皮肤、肺、血液和肠壁等器官或组织细胞内质网、线粒体和胞浆中也存在。

特征：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药品诱导或抑制。新版药物代谢动力学专家讲座第31页（三）影响药品代谢原因1.遗传原因

主要表现为药品代谢多态现象2.药品相互作用药品代谢酶诱导与抑制：

药酶诱导剂：是指能诱导提升药酶活性药品，是药品产生耐受性原因之一,如苯巴比妥。

药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性药品，如氯霉素。3.其它原因年纪、疾病等新版药物代谢动力学专家讲座第32页五、药品排泄（excretion）血浆中药品原形或其代谢物排出体外过程称排泄。

（一）肾排泄：肾脏是主要排泄器官1.肾小球滤过：2.肾小管分泌：3.肾小管重吸收：脂溶性药品重吸收多，水溶性药品重吸收少；增加尿量可降低肾小管细胞两侧药品浓度梯度，降低其重吸收，因而增加一些药品排泄。

弱酸性药品在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药品在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。新版药物代谢动力学专家讲座第33页（二）胆汁排泄：包含胃肠道分泌和胆道排泄。

有些药品在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药品被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间循环称为肝肠循环（hepato-enteralcirculation)。

（三）其它路径排泄

乳腺排泄：因为乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高药品和弱碱性药品如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。

其它：肺、胃肠、汗腺等。新版药物代谢动力学专家讲座第34页35

Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

胆汁排泄

和

肝肠循环Bileduct新版药物代谢动力学专家讲座第35页（二）胆汁排泄：包含胃肠道分泌和胆道排泄。

有些药品在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药品被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。

（三）其它路径排泄

乳腺排泄：因为乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高药品和弱碱性药品如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。

其它：肺、胃肠、汗腺等。

经皮肝穿刺胆道引流术新版药物代谢动力学专家讲座第36页第二节

药代动力学数学基础

一、药代动力学模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功效无关；转运速率相同部位均视为同一房室；因药品可进、出房室，故称开放性房室系统。新版药物代谢动力学专家讲座第37页1.一室模型CtlgCt****体内D0ke新版药物代谢动力学专家讲座第38页2.二室模型Blgct消除项分布项βAα外周室中央室D0k21k10k12新版药物代谢动力学专家讲座第39页外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型新版药物代谢动力学专家讲座第40页二、速率类型药品浓度在体内随时间改变，可用以下基本通式表示：

dC/dt

=±

K·CN

（米-曼氏方程式）

First-orderrateprocess

n=1dC/dt=-keC

t1/2=

zero-orderrateprocess

n=0dC/dt=-ke

t1/2=

0.693ke0.5C0k0新版药物代谢动力学专家讲座第41页(一)一级速率过程是指体内药品在单位时间内以恒定百分率吸收或消除。其方程式为；

=－K

·C

将上式积分得

Ct=C0

·

e-K·t

e(自然对数底)＝2.7183换算成对数方程

lgCt

=lgC0

-

t

t=lg

×dCdtK2.303C0CtK2.303新版药物代谢动力学专家讲座第42页

t=lg

×

当Ct

=1/2C0

时，t=t1/2

则：

t1/2

=lg2×=0.301×

所以

t1/2

=C0CtK2.303K2.303K2.303K0.693新版药物代谢动力学专家讲座第43页大多数药品在惯用量时，按一级动力学消除。特点：1.每一药品都有特定K（一级速率常数）；2.消除半衰期恒定，每一药品有特定（不依赖剂量）t1/2；3.一次给药，经过4～6个t1/2

后，认为药品从体内基本去除；4.规则重复给药，经过4～6个t1/2

后，血药浓度到达稳态浓度（Css）。药品经过若干t1/2

后体内剩下百分比t1/2

倍数体内剩下分数体内剩下百分比0110011/25021/42531/812.541/166.2551/323.12561/641.5671/1280.78新版药物代谢动力学专家讲座第44页（二）零级速率过程是指血浆药品浓度改变速率是恒定数值。药品主动转运和易化扩散都需要载体或酶参加，故有饱和现象。其方程式为：

dC/dt=-K0

C0

=-K0

积分得Ｃt

=C0

-k0t，t=

当：Ct=1/2C0

时t=t1/2t1/2

=

k0为等差差值，是机体消除药品最大速度。C0－Ctk00.5C0k0药品一级速率过程

t1/2

血药浓度（mg/L）100150225312.546.2553.1361.5670.78零级速率过程

时间(h)血药浓度(mg/L)时间(h)血药浓度(mg/L)01007301907.525280820370910460550640新版药物代谢动力学专家讲座第45页零级速率过程特点1.血浆药品按恒定速度（量）进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关；2.t1/2不恒定（依赖剂量t1/2）；3.停药后，药品从体内去除时间依原血药浓度而定。4.重复给药，血浆药品浓度超百分比地增加，非常轻易引发蓄积中毒。新版药物代谢动力学专家讲座第46页（三）米-曼速率过程

高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速率过程，可用Michaelis-Menten方程来表示。=

Km+CVmCdtdC新版药物代谢动力学专家讲座第47页三、药代动力学基本参数

（一）速率常数（rateconstant，K）使转运速率过程量化Ke：一级速率消除速率常数Ku：一级尿药排泄速率常数Ka：一级吸收速率常数K12：二室模型药品从中央室（1室）进入周围室（2室）速率常数K21：二室模型药品从周围室（2室）进入中央室（1室）速率常数K10：二室模型从中央室向体外消除速率常数α：二室模型中一级分布速率常数β：二室模型中一级消除速率常数K0：零级速率常数Vm：非线性动力学过程药品最大消除速率Km：米氏常数，其为改变速率为最大速率普通时浓度新版药物代谢动力学专家讲座第48页三、药代动力学基本参数

（二）半衰期（halflife，t1/2）

分为：生物半衰期血浆半衰期消除半衰期

血浆药品浓度下降二分之一（50％）所需要时间。药品消除半衰期意义：1.反应机体消除药品能力与药品消除快慢；2.预测连续用药到达Css时间；3.预测停药后药品消除时间；4.确定适当给药间隔时间。新版药物代谢动力学专家讲座第49页

按一级速率消除药品，经过4-6个t1/2，体内药品基本消除。固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过4-6个t1/2基本可达Css新版药物代谢动力学专家讲座第50页（三）表观分布容积（Vd）体内药品分布到达平衡时，药品以相同于血浆浓度分布时所需体液容积。即体内药量（A）与血浆药品浓度（C）之比。

Vd

=单位：L/kg如：A药：体内药量600μg，血药浓度3μg/L，

Vd=600/3=200L

B药：体内药量600μg，血药浓度120μg/L，

Vd=600/120=5L

意义：1.用来估算血容量及体液量2.反应药品分布广泛性或与组织结合程度。

3.依据药品分布容积调整剂量X0（mg）C0（mg/L）血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46L新版药物代谢动力学专家讲座第51页（四）去除率（clearance，CL）

CL=

t1/2=ke=所以CL=ke·Vd单位：ml·h-1

总去除率Cls

=Cl肝＋Cl肾＋Cl其它ke0.693t1/20.693t1/20.693×Vd是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内去除相当多少毫升血中所含药品。新版药物代谢动力学专家讲座第52页（五）血药浓度—时间曲线下面积药--时关系：血药浓度随时间推移而改变关系。峰浓度（Cmax）：药品在体内到达最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后到达药峰浓度时间。

tCmaxTmax血药浓度(mg/L)新版药物代谢动力学专家讲座第53页药-时曲线

时间代谢排泄相Cmax潜伏期连续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相新版药物代谢动力学专家讲座第54页新版药物代谢动力学专家讲座第55页新版药物代谢动力学专家讲座第56页（六）达峰时间和达峰浓度药--时关系：血药浓度随时间推移而改变关系。药峰浓度（Cmax）：药品在体内到达最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后到达药峰浓度时间。

tCmaxTmax血药浓度(mg/L)新版药物代谢动力学专家讲座第57页（七）生物利用度（bioavailability)给药后能被吸收进入体循环内药品百分率及速度，称生物利用度。即：F=A/D×100%

A：进入体循环药量；