药物作用生物学基础

药物作用生物学基础第一页，共六十七页，2022年，8月28日本章内容1.生物靶点2.药物与靶点作用的化学本质3.药物结构与药效的关系第二页，共六十七页，2022年，8月28日药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特异性结合，从而影响生物的各种生理过程。根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物分为两种类型：非特异性结构药物（StructuralNonspecificDrug)和特异性结构药物（StructuralSpecificDrug)。第一节生物靶点第三页，共六十七页，2022年，8月28日非特异性结构药物与药物的其化学结构关系较小，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，主要是一些低沸点的卤代烃，醇，醚，烯烃等，作用强度主要受药物脂水分布系数的影响。第四页，共六十七页，2022年，8月28日特异性结构药物的作用主要通过药物分子与受体（生物大分子）的有效结合，包括在立体空间上的互补、电荷分布上的匹配、以及其他各种分子间相互作用。第五页，共六十七页，2022年，8月28日药物作用的生物靶点受体(包括离子通道）酶核酸载体蛋白类脂糖类在目前的上市药物中，以受体为靶点的占58％，以酶为靶点的占22％，核酸的占3％，其他靶点占17％。第六页，共六十七页，2022年，8月28日一、受体受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。受体具有饱和性、亲和性和特异性等特征。1、受体的分类受体细胞质膜受体细胞内受体通道性受体G蛋白偶联受体催化性受体第七页，共六十七页，2022年，8月28日第八页，共六十七页，2022年，8月28日（1）通道性受体通道性受体是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离子通道，能识别配体并与其特异性结合。当受体与配体结合后，分子构象改变，使其离子通道打开，选择性地促进细胞内外离子快速流动，产生极化或去极化作用。在几个毫秒内引起膜电位变化，从而传递信息，产生生物效应。（2）G蛋白偶联受体这类受体的共同作用模式为：受体与配体结合后，导致受体变构，之后受体在胞浆侧与G蛋白结合，后者再激活或抑制质膜上一定的酶。改变了活性的酶可催化（或抑制）胞内信使分子的产生或减少，引发特定的生物学效应。第九页，共六十七页，2022年，8月28日（3）催化性受体受体本身就具有酶的活性，这类受体在结构上分为三个区域：①位于质膜外的配体结合区域；②跨膜区域；③处于胞浆侧的催化区域，具有酶的活性。当配体与受体结合时，可激活受体胞内区的酶活性，进而影响细胞内信息传递体系，产生生物效应。（4）胞内受体这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内，脂溶性配体分子透过质膜进入胞内，与胞浆或核内受体特异结合，调节某一特异基因的转录、表达，从而调节靶细胞的代谢。第十页，共六十七页，2022年，8月28日二、化学信使化学信使主要有神经递质和激素化学信使与受体的结合启动很多的生理活动，在此过程中，化学信使可以不进入细胞。第十一页，共六十七页，2022年，8月28日（1）神经递质神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟基色胺等。第十二页，共六十七页，2022年，8月28日（2）激素激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流遍全身并激活所有能识别它们的受体。如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛素等。第十三页，共六十七页，2022年，8月28日三、作用于受体的药物药物受体拮抗剂受体激动剂直接作用激动剂间接作用激动剂直接作用拮抗剂间接作用拮抗剂第十四页，共六十七页，2022年，8月28日药物能与受体直接结合，激动受体而产生效应的药物。其中有分为完全激动剂和部分激动剂。（1）直接作用激动药（2）间接作用激动药通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用，通常这种药通过增加内源性配体的水平或延长内源性配体的作用时间。第十五页，共六十七页，2022年，8月28日（3）直接作用拮抗药药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性，并可拮抗激动剂的药物。（4）间接作用拮抗药间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内源性配体对受体的作用。第十六页，共六十七页，2022年，8月28日四、作用于酶的药物1、酶抑制剂这类药物的作用对象是酶本身，通过各种作用方式，降低或消除酶的功能，从而影响由该酶催化的特定反应而发挥疗效作用。酶的催化过程第十七页，共六十七页，2022年，8月28日酶的作用机制第十八页，共六十七页，2022年，8月28日2、酶抑制剂的类型（1）竞争性抑制剂竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的活性位点第十九页，共六十七页，2022年，8月28日（2）非竞争性抑制剂非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使酶的活性位点发生变形，使其不能与正常的底物结合。第二十页，共六十七页，2022年，8月28日（3）不可逆抑制剂不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价结合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从而完全失活。第二十一页，共六十七页，2022年，8月28日五、作用于核酸的药物核酸有DNA和RNA两种，RNA有三种类型：信使RNA（mRNA),核糖体RNA（rRNA)，转运RNA（tRNA)。第二十二页，共六十七页，2022年，8月28日1、DNA嵌如剂这类药物以嵌如折叠的碱基对的方式与DNA结合，引起DNA双螺旋扭曲，从而抑制DNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗菌药物和抗肿瘤药物。第二十三页，共六十七页，2022年，8月28日2、烷化剂烷化剂含有一个亲电性的官能团，能够与DNA或RNA上的碱基进行反应，破坏DNA或RNA的正常功能。第二十四页，共六十七页，2022年，8月28日3.链切断剂某些药物能够与DNA反应，导致DNA链被切断，导致细胞死亡。第二十五页，共六十七页，2022年，8月28日4、反义治疗药物一些具有特殊结构的寡核苷酸，含有与靶mRNA碎片互补的碱基对结构，因此能够结合到mRNA的特定部位，阻断目标蛋白质的合成。第二十六页，共六十七页，2022年，8月28日六、作用于载体蛋白的药物载体蛋白是一类特殊的蛋白质，能够自由地在细胞膜上游动，达到细胞的内外表面，在生物体内负责转运重要的极性分子，使之通过细胞膜。第二十七页，共六十七页，2022年，8月28日载体蛋白抑制剂某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。如三环类抗抑郁药物，可卡因等。第二十八页，共六十七页，2022年，8月28日药物“偷运”药物与一个自然底物结合，然后被载体蛋白转运进入细胞内。第二十九页，共六十七页，2022年，8月28日七、作用于类脂的药物细胞膜是由磷脂双分子层构成的薄膜，具有疏水性，水、离子和极性分子必须借助离子通道或载体蛋白才能进入细胞。全身麻醉药如乙醚、氯仿等能够溶解在细胞膜内，增加细胞膜的流动性而产生麻醉作用。第三十页，共六十七页，2022年，8月28日一些抗菌药物能够在细菌的细胞膜上形成通道，使得离子和其他的极性小分子能够自由进出细胞，从而杀死细菌。如多黏菌素等。第三十一页，共六十七页，2022年，8月28日此外还有少数药物能够与类脂载体作用，如万古霉素能够与运送糖肽的类脂载体作用，从而抑制细菌细胞壁的构建。第三十二页，共六十七页，2022年，8月28日八、作用于糖类的药物糖类在以前很少作为药物作用的靶点，然而近年来的研究表明糖类，特别是细胞表面的糖类对于细胞的识别、联系和黏合具有重要意义。将有很大的希望作为新型抗肿瘤、抗病毒、避孕药物的作用靶点。第三十三页，共六十七页，2022年，8月28日第二节

药物与靶点作用的化学本质药物与靶点的相互作用包括多种的分子间作用,如离子键,氢键,配位键,共价键,疏水作用,范德华力,电荷转移复合物,偶极-偶极作用等.第三十四页，共六十七页，2022年，8月28日几种分子间作用类型-作用第三十五页，共六十七页，2022年，8月28日1.共价键键能一般大于10kCal•mol-1的键，没有酶催化，不可能断裂。多数药物不与受体或生物大分子形成共价键。但一旦形成共价键结合，受体就不能再复原，这类药物具有较大毒性或效用很长。第三十六页，共六十七页，2022年，8月28日2.氢键

氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子中含有孤对电子的O，N和卤素特别是F能与受体，生物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作用中氢键非常重要，另外氢键对增加药物的溶解度起重要的作用。第三十七页，共六十七页，2022年，8月28日3.静电作用静电键包括离子－离子相互作用，偶极－偶极相互作用和离子－偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时，静电键可得到加强。第三十八页，共六十七页，2022年，8月28日4.范德华力

分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供，又称为色散力。引力强度随相对原子质量增大而增大。当药物分子和生物大分子接触时，特别是药物和受体结构可达到相嵌互补时，这种引力将对药物-受体复合物稳定性有较明显的影响。第三十九页，共六十七页，2022年，8月28日5.疏水性相互作用在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排挤水分子，因此描述为疏水性。药物与蛋白质（包括受体和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用,药物（特别是脂溶性药物）和血浆蛋白结合时，疏水性相互作用是一个明显因素。第四十页，共六十七页，2022年，8月28日第四十一页，共六十七页，2022年，8月28日6.电荷转移相互作用富电子分子（电子供体）和缺电子分子（电子受体）间可通过电荷转移相互作用形成复合物，这种作用相距较远。药物-受体相互作用常常存在电荷转移相互作用，在一些情况中是药物作用机制的最初阶段。第四十二页，共六十七页，2022年，8月28日7.配位键

由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体之间的成键.第四十三页，共六十七页，2022年，8月28日8.-作用

平面的芳香环之间的一种特殊的作用力,使芳香环趋向以平行的方式排列.第四十四页，共六十七页，2022年，8月28日药物-受体作用的强度作用类型强度(kCal/Mol)共价键4-110离子键5-10配位键2-5静电作用1-7氢键1-7电荷转移1疏水作用1范德华力0.5-1-作用0.5-1第四十五页，共六十七页，2022年，8月28日药物与受体的作用－多种分子间作用力的存在！莨菪碱类药物与M胆碱受体的作用第四十六页，共六十七页，2022年，8月28日一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构，才能发生,有类似于锁-钥的匹配关系.药物与受体间通过非共价作用形成的键较弱,其产生的影响是可逆的.当药物在细胞外的浓度降低时,药物-受体之间的键就裂解,药物的作用停止.然而在少数情况下,希望药物产生持续的作用,如对于抗病菌和寄生虫的药物,此时可以设计药物与受体发生共价结合.第四十七页，共六十七页，2022年，8月28日第三节药物结构与活性的关系药物的化学结构与药物活性之间的关系,称为构效关系(Structure-ActivityRelationships,SAR)第四十八页，共六十七页，2022年，8月28日早期的研究发现,具有类似生物活性的化合物很多具有共同的结构单元,称为药效团(pharmacophore).后来的发展扩展了药效团的概念,广义的药效团指药物与靶标结合时在三位空间结构上具有的类似疏水,电性和立体结构.第四十九页，共六十七页，2022年，8月28日药物与受体结构的互补性药物作用的受点通常是生物大分子（蛋白质，核酸等）上的一个小的区域，在三维空间上具有一定的特异性和相对刚性的结构。虽然受体与药物作用时，其构象会发生改变，但是受体区域本身不产生大的变化，所以结构特异性药物一般具有特定的构象，与受体上的受点产生互补性。第五十页，共六十七页，2022年，8月28日药物与受体的互补性需要两个方面的匹配：药物与受体在电荷分布上的匹配药物与受体在空间排列上的匹配第五十一页，共六十七页，2022年，8月28日酸性非甾类抗炎药的结构特征

及其与受体的互补性第五十二页，共六十七页，2022年，8月28日一、药物的理化性质与药效的关系药物进入体内后,需要经历吸收/分布/起效/代谢和排泄等过程,药物的活性受到药物代谢性质和与靶点结合能力的影响.药物最重要的理化性质包括溶解度(Solubility),分配系数(Partitioncoefficient),离解度(degreeofionization),氧化还原电势(oxidiation-reductionpotentials)等.第五十三页，共六十七页，2022年，8月28日1、药物的溶解度和分配系数物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：P＝Co/CwlgP＝lgCo/CwCo表示药物在有机相中的平衡浓度(Mol/L)Cw表示药物在水相中的平衡浓度(Mol/L)P值越大,说明药物的脂溶性越高第五十四页，共六十七页，2022年，8月28日

分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分配系数减小。引入下列基团至药物中，其lgP递降顺序大致为－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3>－COOH>－CONH2不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳P值!第五十五页，共六十七页，2022年，8月28日一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系数，如作用于中枢神经系统的药物。巴比妥同系物R＝－CH2CH=CH2R’＝短时R＝－CH2CH3R’＝－CH2CH2CH(CH3)2中时R＝－CH2CH3R’＝－C6H5长时奎尼卡因同系物R＝H局麻持续时间为10minR＝－C2H5局麻持续时间为121minR＝－C4H9局麻持续时间为514min第五十六页，共六十七页，2022年，8月28日2、药物的离解度弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影响。弱酸HAH++A－pKa＝pH-pKa＝pH-弱碱BH+

弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收（一般胃中pH＝1，小肠pH＝8）。B+H+第五十七页，共六十七页，2022年，8月28日大多数药物和受体作用度涉及电荷间的相互作用，因此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生明显的影响。局麻活性RED50

(

mol•ml-1

)C2H5O－0.25CH3O－0.60H2N－0.75HO－1.25H－6.00O2N－7.43.电子云密度第五十八页，共六十七页，2022年，8