西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座

西妥昔单抗联合卡培他滨

在东亚人群mCRC应用探讨西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第1页讨论背景西妥昔单抗联合5-Fu为基础方案较单纯化疗显著提升疗效西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力数据COIN研究失败XELOX+西妥昔单抗组因毒性减量氟尿嘧啶类药品毒性含有地域差异代谢酶基因多态性西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群可行性探讨西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第2页内容提要西妥昔单抗联合卡培他滨研究疗效安全性氟尿嘧啶类药品耐受性地域差异代谢酶基因多态性讨论总结西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第3页一线西妥昔单抗联合卡培他滨ORR联合CAPOX/XELOX联合CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwtwtwt西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第4页一线西妥昔单抗联合卡培他滨PFS/TTP联合CAPOX/XELOX联合CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwtwtTTPTTPTTPTTP西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第5页一线西妥昔单抗联合卡培他滨OS联合CAPOX/XELOX联合CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwt西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第6页二线西妥昔单抗联合CAPOX/XELOX疗效ORRTTP/PFS（月）OS（月）SouglakosJ20%310.7GrotheW27%2.5（PFS）5.5PetrovicZ20.5%410.41.SouglakosJetal.AnnOncol.Feb;18(2):305-10.2.GrotheWetal.ASCOabs.36693.PetrovicZetal.ESMOabs.391P

西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第7页西妥昔单抗联合卡培他滨安全性XELOXCAPOXXELIRICAPIRICAP单药西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第8页SAKK41/04：研究设计多中心II期研究既往未接收过化疗mCRC患者RXELOX

+西妥昔单抗（第1天，400mg/m2，随即

250mg/m2/周）N=37XELOXN=37主要终点ORR（预期最少15%差异）次要终点TTFTTPOS安全性XELOX：奥沙利铂130mg/m2/d,d1,q3w卡培他滨1000mg/m2,bid,po,连续给药2周歇一周治疗最多6周期剂量强度：卡培他滨1964mg/m2vs.1914mg/m2奥沙利铂129mg/m2vs.127mg/m2

BornerMetal.AnnOncol.Jul;19(7):1288-92西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第9页SAKK41/04：研究结果XELOX+西妥昔单抗(95%CI)XELOX(95%CI)ORR（主要终点）54.0%(37%-71%)35.1%(20%-52%)TTF(月）7.2(4.4-7.9)5.7(4.5-7.6)TTP（月）7.2(6.0-8.4)5.8(5.0-8.3)OS（月）20.5(15.5-27.2)16.5(14.3-27.0+)结论：XELOX联合西妥昔单抗提升了ORR、TTF、TTP和OS两组毒性相同西妥昔单抗只增加了皮肤毒性，且没有患者所以停药西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性BornerMetal.AnnOncol.Jul;19(7):1288-92西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第10页主要终点KRAS野生型患者OSCOIN研究：研究设计既往未接收过化疗mCRC患者既往未检测过EGFR状态R连续OxMdG/XELOX

+西妥昔单抗（第1天，400mg/m2，随即

250mg/m2/周）连续OxMdG/XELOXMaughanT,etal.ECCO-ESMO(AbstractNo.6LBA)OxMdG：2周FA175mgIV,

奥沙利铂85mg/m22小时以上，

5-FU400mg/m2IV推注，

5-FU2400mg/m2连续输注超出46小时(mFOLFOX)XELOX：每3周奥沙利铂130mg/m2静脉滴注2小时，卡培他滨1000mg/m2bd口服两周

（因毒性反应剂量降至850mg/m2）次要终点KRAS突变型患者OS；KRAS,NRAS,BRAF野生型或任何突变型患者OSPFS总有效率生活质量健康经济评定西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第11页COIN:亚组分析MaughanT,etal.Lancet;377:2103-2114西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第12页COIN研究：化疗剂量不对称减量治疗组间剂量降低显著不均衡1两组中患者接收OxMdG治疗时间约比接收XELOX治疗时间长1个月

（P<0.001）21Adamsetal,BJC;100:251–258;2MaughanT,etal.(ASCOGIAbstractNo.124)奥沙利铂剂量降低任何卡培他滨剂量降低爱必妥剂量降低剂量强度改变（%）P<0.001P<0.001P<0.001奥沙利铂剂量降低任何5-FU剂量降低爱必妥剂量降低P=0.21P=0.73P=0.29剂量强度改变（%）-25-20-15-10-50XELOXXELOX+爱必妥-25-20-15-10-50OxMdGOxMdG+爱必妥西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第13页西妥昔单抗联合卡培他滨小结西妥昔单抗联合卡培他滨治疗mCRC疗效一线治疗mCRCORR主要分布在40%-70%之间，KRAS野生型患者更高PFS和OS在数值上与西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI靠近二线治疗疗效与西妥昔单抗其它研究相当西妥昔单抗联合卡培他滨安全性主要3/4级毒性是腹泻、HFS和皮疹不一样研究发生率不一样随机对照研究提醒COIN研究失败与两组不对称减量相关SAKK研究提醒在两组剂量强度相当情况下，西妥昔单抗提升疗效西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第14页卡培他滨剂量市场调研卡培他滨使用剂量存在地域差异北美患者剂量最低HallerDGetal.JCO;26:2118-2123西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第15页氟尿嘧啶类药品耐受性地域差异3项III期研究回顾性分析SO14796，SO14695，NO16968：5-FU/LVvs.卡培他滨/XELOX一线治疗(美国

vs.非美国）辅助治疗（美国vs.

非美国）治疗相关AERR(95%CI)地域差异p值RR(95%CI)地域差异p值3/4级AE1.77(1.35-2.31)<0.0011.47(1,09-1.97)0.0123/4级胃肠道毒性1.72(1.25-2.36)<0.0011.60(1.17-2.20)0.0033/4级中性粒细胞降低1.51(1.01-2.25)0.0441.46(0.92-2.33)0.110剂量减低1.72(1.32-2.25)<0.0011.21(0.91-1.61)0.193停药1.83(1.27-2.65)<0.0012.09(1.52-2.87)<0.001美国患者不良事件发生率显著高于美国以外患者对一线治疗分析发觉，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药品种类无关HallerDGetal.JCO;26:2118-2123西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第16页氟尿嘧啶类药品耐受性地域差异治疗相关AERR(95%CI)地域差异p值治疗相关AERR(95%CI)地域差异p值3/4级毒性3/4级中性粒细胞降低事件美国1.85(1.21-2.83)0.013美国0.96(0.53-1.73)0.025ROW1.29(0.93-1.79)ROW0.63(0.41-0.95)东亚1.00东亚1.003/4级胃肠道毒性剂量减低美国3.62(2.11-6.20)<0.001美国0.96(0.64-1.46)0.137ROW2.38(1.50-3.77)ROW0.78(0.56-1.08)东亚1.00东亚1.00严重AE（住院）停药美国2.87(1.52-5.29)0.005美国1.84(1.14-2.96)<0.001ROW2.10(1.22-3.63)ROW0.87(0.59-1.28)东亚1.00东亚1.00HallerDGetal.JCO;26:2118-21233/4级毒性、胃肠道毒性、严重AE、中性粒细胞降低事件和停药百分比都是北美患者最高，东亚患者最低，存在显著地域差异ROW：除美国和东亚外世界其它地域西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第17页氟尿嘧啶类药品耐受性地域差异原因探讨基因多态性TS酶，MTHFR生理或病理状态文化差异饮食习惯叶酸摄入临床试验方法差异西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第18页氟尿嘧啶类药品代谢酶基因多态性DPYD,TS（胸苷酸合成酶）,MTHFR都是5-FU和卡培他滨代谢过程中关键酶多项研究显示这些酶基因多态性与氟尿嘧啶类药品疗效与毒性相关LoganayagamAetal.BrJCancer.Jun25;108(12):2505-15.西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第19页TS基因多态性与氟尿嘧啶类药品毒性研究研究类型瘤种药品基因多态性毒性AfzalS1前瞻性队列结直肠癌5-FUTS3’非编码区插入/缺失+MTHFR1298AA或TS3’非编码区缺失/缺失+MTHFR1298AC显著增加LoganayagamA2回顾性结直肠癌为主5-FU,卡培他滨TS3’非编码区域缺失/缺失严重毒性增加LargillierR3前瞻性干预研究乳腺癌卡培他滨TSVNTR3RG增加趋势SchwabM4前瞻性干预研究胃肠道肿瘤，乳腺癌5-FUTS

VNTR2/3和3/3TSVNTR2/21.腹泻降低2.增加毒性WeekesC5前瞻性干预研究胰腺癌卡培他滨TSVNTR2/2增加非血液毒性PullarkatS6回顾性结直肠癌5-FUTSVNTR3/3毒性降低1.AfzalSetal.ClinCancerRes.Jun1;17(11):3822-9.2.LoganayagamAetal.BrJCancer.Jun25;108(12):2505-15.3.LargillierRetal.ClinCancerRes.Sep15;12(18):5496-502.4.SchwabMetal.JClinOncol.May1;26(13):2131-8.5.WeekesCetal.InvestNewDrugs.Oct;29(5):1057-65.6.PullarkatSTetal.PharmacogenomicsJ.;1(1):65-70.TS酶5’端28bp重复序列（TSVNTR）与毒性相关，携带3/3患者毒性最低西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第20页TS基因多态性人种分布亚洲患者TSVNTR3/3百分比最高，可能是耐受性好主要原因MarshSetal.ClinColorectalCancer.Nov;1(3):175-8;discussion179-81.西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座第21页FLEET研究日本多中心II期研究FOLFOX/XELOX+西妥昔单抗一线治疗KRAS/BRAF野生型mCRC研究结果139例患者，62例野生型入组3/4级毒性