注射剂的制备专家讲座

一、注射剂车间设计与生产管理

注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分普通生产区、控制区、洁净区。普通生产区指无空气洁净度要求生产或辅助房间。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求生产或辅助房间，普通定为>10万级或10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求生产房间。普通要求为1万级或100级。控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超出80分贝。注射剂的制备专家讲座第1页

内部结构室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室内电气线路，抽气管道应全部嵌入夹墙内，墙壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、耐腐蚀。100级洁净室不宜设置地漏。要求较高洁净室采取空调，不设计窗户。门要求光滑，关闭严密。开启方向朝洁净度高房间，门框应无门槛。注射剂的制备专家讲座第2页

二、注射剂容器和处理方法(一)注射剂容器种类和式样注射剂容器是由硬质中性玻璃制成安瓿或其它式样容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。

安瓿式样当前采取有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通常为1、2、5、10、20ml等几个规格。

当前国内要求用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。注射剂的制备专家讲座第3页(二)安瓿质量要求与注射剂稳定性关系

若玻璃容器含有过多游离碱将增高注射pH值。玻璃容器若不耐水腐蚀，则在盛装注射用水有时产生“脱片”现象。不耐碱或不耐侵蚀容器，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大或枸椽酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类注射液时往往灭菌后或长久贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。注射剂的制备专家讲座第4页如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。玻璃安瓿清洁度不良，尤其是粘着于瓶壁麻点或玻屑等不易洗净，而在灌封及热压灭菌后往往脱落而成废品。外形规格差异大安瓿，不利于机械自动化生产，如颈丝粗细相差过大，在灌封机上灌封时就会产生玻屑或封口不严产生毛细孔或出现爆头现象。注射剂的制备专家讲座第5页玻璃容器要求(1)安瓿玻璃应无色透明，方便检验澄明度、杂质以及变质情况；(2)应含有低膨胀系数，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生热冲击，使在生产过程中不易冷爆破裂；(3)要有足够物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高压力差，并防止在生产、装运和保留过程中所造成破损；(4)应含有高度化学稳定性，不改变溶液pH，不易被注射液所侵蚀；(5)熔点较低，易于熔封；(6)不得有气泡、麻点及砂粒。注射剂的制备专家讲座第6页安瓿依据它们组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。中性玻璃，化学稳定性很好，作为pH靠近中性或弱酸性注射剂容器。含钡玻璃耐碱性能好，可作碱性较强注射剂容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH10～10.5)。含锆玻璃系含少许氧化锆中性玻璃，含有更高化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。除玻璃组成外，安瓿制法、贮藏、退火等技术条件，也在一定程度上影响安瓿质量。注射剂的制备专家讲座第7页(三)安瓿检验

普通必须经过物理和化学检验。物理检验：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，详细要求及检验方法，可参考中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检验：玻璃容器耐酸性、耐碱性检验和中性检验。装药试验：当安瓿材料变更时，理化性能检验虽合格，需作装药试验，证实无影响方能应用。注射剂的制备专家讲座第8页(四)安瓿切割与圆口

手工切割适于小量生产，采取安瓿切割板，按要求长度调好砂石和档板之间距离，采取半拉半揿动作折断瓶颈。圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。圆口完成后拍出安瓿内玻屑，贮存时不得重压。注射剂的制备专家讲座第9页

(五)安瓿洗涤

安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。普通使用离子交换水，质量较差安瓿须用0.5%醋酸水溶液，灌满后，以100℃30分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。蒸瓶目标是使瓶内灰尘和附着砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，轻易洗涤洁净，同时也是一个化学处理，让玻璃表面硅酸盐水解，微量游离碱和金属离子溶解，使安瓿化学稳定性提升。安瓿洗涤方法普通有甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种。注射剂的制备专家讲座第10页(六)安瓿干燥或灭菌

安瓿洗涤后，普通要在烘箱内用120～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌安瓿则须用180℃干热灭菌一个半小时。大量生产，现多采取隧道式烘箱，采取适当辐射原件组成远红外干燥装置，温度可达250～350℃，普通350℃经5分钟，能到达安瓿灭菌目标。灭菌好空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超出24小时。注射剂的制备专家讲座第11页

三、注射液配制与滤过(一)注射液配制

1.原辅料质量要求与投料计算供注射用原料药，必须符合《中国药典》要求各项杂质检验与含量程度。医疗上确实需要，必须将普通药用原料进行精制，使之符合注射原料标准，并经相关部门同意后方可使用。活性炭要使用针剂用炭。注射剂的制备专家讲座第12页

在配制前，应先将原料按处方要求计算其用量，假如注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。在称量计算时，如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人查对。注射剂的制备专家讲座第13页

2.配制用具选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可通蒸汽加热也可通冷水冷却。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要马上刷洗洁净，玻璃容器可加入少许硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。注射剂的制备专家讲座第14页

3.配制方法

配液方式有两种，一个是将原料加入所需溶剂中一次配成所需浓度即所谓稀配法，原料质量好可用此法。另外还有全部原料药品加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小杂质在浓配时能够滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超出12小时。注射剂的制备专家讲座第15页对于不易滤清药液可加0.1%～0.3%活性炭或经过铺有炭层布氏漏斗。但使用活性炭时要注意其对药品吸附作用，要经过加炭前后药品含量改变，确定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用注射剂的制备专家讲座第16页配制油性注射液普通先将注射用油在150～160℃1～2小时灭菌，冷却后进行配制。注射剂的制备专家讲座第17页

2.滤器种类与选择(1)垂熔玻璃滤器用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。依据滤板孔径大小制成1～6号。垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前预滤。型号选择，以上海玻璃厂为例，3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过。注射剂的制备专家讲座第18页微孔滤膜微孔滤膜在注射剂应用较多，惯用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜[4]、核微孔滤膜[5]等。①微孔滤膜性能测定；通常主要测定孔径大小，孔径分布、流速等。孔径大小测定普通用气泡法，每种滤膜都有特定气泡点，它是滤膜孔隙度额定值函数，是推进空气经过被液体饱和膜滤器所需压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不停增加到达克服滤膜上较大孔中液体表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。经过试验测定气泡点，能够算出薄膜孔径大小。注射剂的制备专家讲座第19页微孔滤膜测试方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器中，并在滤膜上覆盖一层水，从滤过器下端通入氮气。当压力升高至一定值，滤膜上面水层中开始有连续气泡逸出时，此压力值即为该滤膜气泡点。流速测定：常在一定压力下，以一定面积滤膜滤过一定体积水求得。另外对于用于除菌滤过滤膜，还应测定其截留细菌能力。注射剂的制备专家讲座第20页微孔滤膜②微孔滤膜物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125℃以下在空气中是稳定，在125℃以上就逐步分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。聚四氟乙烯膜在260℃高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适合用于药品水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适合用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适合用于强酸和强碱。聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。注射剂的制备专家讲座第21页

滤过装置(1)高位静压滤过装置(3)加压滤过装置：(2)减压滤过装置注射剂的制备专家讲座第22页减压滤过装置注射剂的制备专家讲座第23页加压滤过装置注射剂的制备专家讲座第24页

四、注射液灌封(一)手工灌封注射剂的制备专家讲座第25页

(二)机械灌封①移动齿档送安瓿；②灌注针头下降；③灌注药液入安瓿；④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。四个动作次序进行，且必须协调，这主要经过主轴上侧凸轮和灌注凸轮来实现。注射剂的制备专家讲座第26页注射剂的制备专家讲座第27页

(三)通气问题惯用有氮气和二氧化碳，高纯度氮可不经处理，纯度差氮气可先经过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%高锰酸钾溶液处理。二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%高锰酸钾溶液与50%甘油溶液洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液注射剂的制备专家讲座第28页纯度差氮气缓冲瓶硫酸碱性焦性没食子酸1%高锰酸钾安瓿注射剂的制备专家讲座第29页二氧化碳浓硫酸硫酸铜溶液1%高锰酸钾溶液50%甘油溶液安瓿注射剂的制备专家讲座第30页

五、注射剂灭菌和检漏(一)注射剂灭菌对热不稳定产品，在避菌条件很好情况下生产注射剂，普通1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。灭菌时间还可依据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。注射剂从配制到灭菌，必须在要求时间内完成(普通12小时)。凡能耐热产品，宜采取115℃30分钟灭菌。注射剂的制备专家讲座第31页

(二)检漏检漏用一个灭菌检漏两用灭菌器。灭菌后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐步降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。当真空度到达85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停顿抽气。将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检验，剔去带色漏气安瓿。也可在灭菌后，趁热马上于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气毛细孔进入而被检出注射剂的制备专家讲座第32页

六、注射剂质量检验(一)澄明度检验白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是因为割口灌封不妥所造成。我国对澄明度检验要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检验判断标准要求。国内生产BY-1型澄明度检测仪能够用于澄明度检验，并可调整照度，使用方便。注射剂的制备专家讲座第33页

(二)热原检验热原检验当前各国药典法定方法仍为家兔法。选取家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limuspolyphemus)变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间凝集反应。注射剂的制备专家讲座第34页

鲎试验法鲎试剂(普通0.1～0.2ml)供试品(普通0.1～0.2ml)37C水浴中培育60分钟观察结果注射剂的制备专家讲座第35页

(三)无菌检验

任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量样品进行无菌试验，以确保制品灭菌质量。经过无菌操作制备成品更应注意无菌检验结果。注射剂的制备专家讲座第36页

(四)降压物质检验有些注射剂品种如生物制品要求检验降压物质，以猫为试验动物。注射剂的制备专家讲座第37页

八、注射剂举例(一)盐酸普鲁卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)

处方0.5%2%盐酸普鲁卡因5.0g20.0g

氯化钠8.0g4.0g0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000ml

制法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调整pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。

作用与用途

本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。注解(1)本品为酯类药品故易水解。影响本品稳定性原因及处理方法参看第五章相关部分。确保本品稳定性关键是调整pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。

(2)氯化钠用于调整等渗，试验表明还有稳定本品作用。未加氯化钠处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠仅分解0.4%。

(3)极少数病人对本品有过敏反应，故用药前问询病人过敏史或做皮内试验(0.25%普鲁卡因溶液0.1ml)。注射剂的制备专家讲座第38页制法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调整pH，再加水至足量，搅匀过滤分装于中性玻璃容器中用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。作用与用途

本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。注射剂的制备专家讲座第39页注解(1)本品为酯类药品故易水解。确保本品稳定性关键是调整pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。

(2)氯化钠用于调整等渗，试验表明还有稳定本品作用。未加氯化钠处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠仅分解0.4%。

(3)极少数病人对本品有过敏反应，故用药前问询病