细生细胞信号转导更新

信号转导（signaltransduction）：细胞之间联系的信号通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统，使细胞对外界信号做出反应的过程。信号网络（signalingnetwork）：细胞内存在多种信号转导方式及途径，彼此间可交叉调控，构成的复杂网络。当前1页，总共55页。细胞信号转导过程信号分子（配体）受体第二信使效应蛋白（例如蛋白激酶）细胞效应当前2页，总共55页。细胞信号转导通路(Cellsignaltransductionpathway)的基本组成①胞外信号分子，即第一信使；②细胞表面以及细胞内部的受体；③细胞内信号分子，也称第二信使；④蛋白质激酶变化及其所引发的细胞行为的改变。

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信号转导是生物医学的前沿研究领域诺贝尔生理与医学奖2004年发现气味感受器-嗅觉受体2000年发现人类脑神经细胞间信号的相互传递1999年发现控制细胞运输和定位的内在信号蛋白质1998年一氧化氮在心血管系统中作为信号分子1994年发现G蛋白及其在细胞中转导信息的作用1992年发现蛋白质可逆磷酸化作用，酪氨酸蛋白激酶与信号转导1971年发现激素的作用机理，cAMP第二信使学说诺贝尔化学奖2012G蛋白偶联受体研究

当前4页，总共55页。

主要内容第一节、细胞外信号第五节、信号转导与医学第二节、受体第三节、胞内（第二）信使第四节、信号转导与蛋白激酶当前5页，总共55页。

第一节细胞外信号当前6页，总共55页。

通常将细胞所接受的信号称为配体（ligand）。物理信号：光、热、声音、机械应力、电流等

化学信号：最广泛，统称为第一信使（firstmessenger），包括：短肽、蛋白质、乙酰胆碱、氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物以及气体分子（NO、CO）等。细胞外信号(配体)当前7页，总共55页。化学信号分子根据作用方式与作用距离分为：内分泌旁分泌旁分泌、自分泌如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等特点：距离远、范围大、作用持久如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等特点：起效快、范围小、持续时间短如：生长因子、细胞因子、前列腺素、一氧化氮等特点：起效快、范围小、持续时间短当前8页，总共55页。细胞外信号分子作用举例当前9页，总共55页。第二节受体一、受体的概念与分类

（一）膜受体

（二）胞内受体二、受体作用的特点三、受体异常与疾病当前10页，总共55页。受体：存在于细胞膜表面或胞内的特殊蛋白质，能特异性识别并结合胞外信号分子（配体），将胞外信号转化为细胞内生物化学反应，并对细胞结构与功能产生影响。一、分类：膜受体：穿膜糖蛋白，含细胞外域、跨膜域、胞内域。胞内受体：存在于胞质或核内，是DNA结合蛋白、转录因子，可调节基因表达。当前11页，总共55页。（一）膜受体分类：当前12页，总共55页。Ⅰ型：每个亚基均为4次跨膜蛋白；通过胞外区与配体结合；代表成员为烟碱型乙酰胆碱受体，分布于神经肌肉接头处。1、离子通道型受体受体由多个亚基组成，既能结合配体，又是离子通道。当与配体结合后，离子通道迅速打开。可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。当前13页，总共55页。Ⅱ型：每个亚基均为6次跨膜蛋白；通过跨膜区与配体结合；代表成员为光受体、嗅神经受体。Ⅲ型：每个亚基均为6次跨膜蛋白；通过跨膜区与配体结合；代表成员为肌浆网膜上的钙离子通道。离子通道型受体当前14页，总共55页。

2、G蛋白偶联受体N末端有多个糖基化位点C末端有多个磷酸化位点

代表成员：M-乙酰胆碱受体、视紫红质受体、α2和β肾上腺素受体等。

结构：一条多肽链构成的7次跨膜糖蛋白，含胞外区、胞膜区(7个α螺旋、细胞内环)、胞内区。当前15页，总共55页。当前16页，总共55页。G蛋白通过其自身构象变化激活下游效应蛋白。

当前17页，总共55页。激活Ca2+通道抑制Na+通道当前18页，总共55页。肾上腺素通过G蛋白偶联受体作用于细胞(应激反应)

当前19页，总共55页。G蛋白及G蛋白偶联受体的研究分别获得诺贝尔奖1994年诺贝尔生理学与医学奖授予“G蛋白及其在细胞中转导信息的作用”研究。AlfredG.GilmanMartinRodbell2012年，诺贝尔化学奖授予“G蛋白偶联受体”研究。当前20页，总共55页。3、激酶型受体胞外区：N端与配体（多为生长因子）结合跨膜区：疏水α螺旋胞内区：酪氨酸激酶功能区、SH2结构域结合位点酪氨酸蛋白激酶型受体：结构：由一条多肽链构成的单次跨膜糖蛋白既是受体，又是激酶。当前21页，总共55页。酪氨酸激酶受体家族该类受体的配体主要为各种生长因子、分化因子，如表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素等，因此这类受体介导的信号转导通路在细胞生长与分化中起重要作用。当前22页，总共55页。酪氨酸激酶型受体的活化过程配体与受体结合受体构象改变受体胞内区酪氨酸残基被磷酸化受体胞内区形成SH2结合位点胞内区与具有SH2结构域的靶蛋白结合，使其磷酸化从配体-受体结合到引起细胞效应需数分钟时间。当前23页，总共55页。

细胞因子受体丝/苏氨酸激酶受体鸟苷酸环化酶受体肿瘤坏死因子受体Hedgehog受体Notch受体其他单次跨膜受体当前24页，总共55页。分为胞浆受体与核受体两类。（二）胞内受体1.结构特点：400-1000个氨基酸组成的单体蛋白。配体结合区（C端），DNA结合区（锌指结构），

转录激活区（N端）当前25页，总共55页。当前26页，总共55页。当前27页，总共55页。受体与特定配体结合（特异性），但一个配体可以与几种受体结合。配体具备强的亲和力（效率高）受体-配体结合显示可饱和性（可控性）受体-配体结合具有可逆性（可调节）受体-配体的结合可通过磷酸化/去磷酸化调节二、受体作用的特点当前28页，总共55页。三、受体异常与疾病如肥胖降低胰岛素受体功能，引起糖尿病。当前29页，总共55页。三、受体异常与疾病4.酪氨酸蛋白激酶型受体高表达导致细胞过度增殖，与癌症发生密切相关。

HER2（人类表皮生长因子受体2）在某些乳腺癌组织过表达。

阻断HER2受体可阻碍其自身磷酸化与二聚体形成及下游信号通路，从而抑制细胞增殖。

HER2拮抗剂-赫赛汀适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌。当前30页，总共55页。

FDA批准的用于癌症治疗的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼当前31页，总共55页。第三节细胞内信使一、cAMP信使体系二、cGMP信使体系三、二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使体系四、钙离子/钙调蛋白信使体系当前32页，总共55页。细胞内信使(Secondmessenger)当前33页，总共55页。一、环磷酸腺苷（cAMP）

——最早阐明的第二信使分子活化的G蛋白激活位于细胞膜胞质侧的腺苷酸环化酶（AC），后者催化ATP水解脱去一分子焦磷酸，产生cAMP。1.cAMP的产生：当前34页，总共55页。2.cAMP的作用：激活蛋白激酶A（PKA）PKA是依赖于cAMP的蛋白激酶，由2个调节亚基和2个催化亚基组成。当每个调节亚基结合了2分子cAMP，则催化亚基以单体形式游离出来，并具备激酶活性，通过使效应蛋白的特定丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，激活效应蛋白。当前35页，总共55页。cAMP介导的信号转导通路当前36页，总共55页。EdwinG.KrebsEdmondH.Fischer“cAMP通过PKA与可逆性蛋白磷酸化调节细胞功能”

获得1992年诺贝尔生理学与医学奖。当前37页，总共55页。二、环磷酸鸟苷（cGMP）由鸟苷酸环化酶（GC）催化水解GTP形成。GC在细胞内有两种：膜结合型GC：结构类似于单次跨膜受体，由胞外配体激活（如神经肽类物质）；胞浆可溶型GC：被NO、CO激活。当前38页，总共55页。两种鸟苷酸环化酶（GC）的对比当前39页，总共55页。获得1998年诺贝尔生理学与医学奖cGMP的作用：（脊椎动物视杆细胞）当前40页，总共55页。（4,5-二磷酸酯酰肌醇）三、当前41页，总共55页。当前42页，总共55页。四、Ca2+/钙调蛋白信使体系

钙离子的信号作用是通过其浓度的升高或降低来实现的。细胞质内游离钙离子浓度远低于细胞外，当细胞受到特异性信号刺激时，细胞内钙库（内质网、肌浆网）或质膜上的钙通道开放，使胞内钙离子浓度瞬间升高，由此产生钙信号。当前43页，总共55页。钙离子需要与靶蛋白或靶酶结合才能传递信息。钙调蛋白（CaM）是其中一种可与钙离子结合的蛋白质。当前44页，总共55页。Ca2+的信号效应：当前45页，总共55页。第四节信号转导与激酶一、蛋白激酶

（一）酪氨酸激酶

（二）丝氨酸/苏氨酸激酶

（三）蛋白激酶与磷酸酶

（四）蛋白激酶所产生的级联效应

（五）蛋白激酶与疾病二、信号转导的特点当前46页，总共55页。

一、蛋白激酶（Proteinkinase）蛋白激酶将ATP的磷酸基转移到底物蛋白的特定氨基酸残基上，使底物磷酸化，这是胞外信号引起细胞效应的一个重要的环节。根据其作用底物的氨基酸残基特异性，可将信号转导过程中的蛋白激酶分为两类：蛋白质酪氨酸激酶；蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶。CellSignalTransduction当前47页，总共55页。(一)酪氨酸激酶蛋白质酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）：是一类激活后可催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的激酶，是蛋白激酶家族中最重要的成员之一，对细胞生长、增殖和分化等过程起重要的调节作用。CellSignalTransduction位于细胞膜上的受体型PTK：与配体结合后，发生自身磷酸化，激酶活性被激活（酪氨酸激酶型受体）。位于胞质中非受体型PTK：有9个亚族，JAK是其中一个主要的PTK亚族，能与非催化型受体偶联，在信号转导中起作用。当前48页，总共55页。

干扰素诱导JAK、STAT复合体及调节基因转录机制CellSignalTransduction当前49页，总共55页。(二)丝氨酸/苏氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threoninekinases，STK）：通过变构（构象改变）而激活蛋白质，催化底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。种类：PKA、PKC、PKG、钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）等。CellSignalTransduction当前50页，总共55页。蛋白磷酸酶使磷酸基团从氨基酸残基移除。蛋白质磷酸化的过程是可逆的，磷酸化的蛋白质在磷酸酶的作用下可以发生去磷酸化。磷酸酶包括：1．丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PPP家族2．丝氨酸/苏氨酸磷酸PPM家族3．蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白激酶与磷酸酶的相对活性决定了它们的底物蛋白的活性。(三)蛋白激酶与蛋白磷酸酶当前51页，总共55页。在细胞信号转导过程中，有些蛋白激酶的作用底物是另一种蛋白激酶，由此引起细胞内一系列蛋白质的磷酸化，传递的信号被逐级放大，产生级联效应，使原本微弱的细胞外信号最终引起显著的细胞效应。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路就是一种典型的激酶酶促级联反应。（四）蛋白质磷酸化所产生的级联效应（cascade）信号转导的级联效应CellSignalTransduction10-10mol/L当前52页，总共55页。