胰岛素及口服降糖药详解演示文稿

胰岛素及口服降糖药详解演示文稿当前1页，总共44页。（优选）胰岛素及口服降糖药当前2页，总共44页。DiabetesMellitus【临床表现】1、代谢紊乱综合症：胰岛素→高血糖→多饮,多食,多尿,体重减轻；2、急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒；当前3页，总共44页。DiabetesMellitus【临床表现】3、慢性并发症：（1）糖尿病肾病（2）糖尿病视网膜病变（3）糖尿病性心脏病变（4）糖尿病性脑血管病变（5）糖尿病神经病变（6）眼的其他病变（7）糖尿病足当前4页，总共44页。ADAClassificationofDiabetesType1DMType2DMOtherspecifictypesofdiabetesduetoothercausesgeneticdefectsin-cellfunctiongeneticdefectsininsulinactiondiseasesoftheexocrinepancreasdrugorchemicalinduced.Gestationaldiabetesmellitus(GDM)Diabetesdiagnosedduringpregnancy.ExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare26(Supp1):S5-S20,2003.StandardsofMedicalCareinDiabetes-2010.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare33(1):S11-61,2010.当前5页，总共44页。第一节胰岛素

Insulin胰岛

A细胞分泌：胰高血糖素

B细胞分泌：胰岛素

D细胞分泌：生长抑素相互产生旁分泌调节。

当前6页，总共44页。CharlesBest(left)andFrederickBanting(right)Extractedinsulinandtreateddogs(1921)当前7页，总共44页。

Thephotographbelowisofayounggirlaged13yearssufferingfromdiabetes.Sheweighsjust45lbsandherchancesofsurvivingformuchlongerarevery,verypoor.Shewasoneofthefirstpatientstobetreatedwithinsulinextractedfromthepancreasesofslaughteredcattle.Muchoftheearlyworkleadingtotheidentificationandextractionofinsulininvolvedexperimentsusingdogsandrabbits.

当前8页，总共44页。胰岛素InsulinHumaninsulinconsistsof51AAintwochainsconnectedby2disulfidebridges(asinglegeneproductcleavedintotwochainsduringpost-translationalmodification).T1/2~5-10minutes,degradedbyglutathione-insulintranshydrogenase(insulinase)whichcleavesthedisulfidelinks.Bovineinsulindiffersby3AAs,porkinsulindiffersby1AA.InsulinisstoredinacomplexwithZn+2ions.当前9页，总共44页。Stage1Insulinwasextractedfromtheglandsofcowsandpigs.(1920s)Stage2Convertpiginsulinintohumaninsulinbyremovingtheoneaminoacidthatdistinguishesthemandreplacingitwiththehumanversion.Insulindrugevolution当前10页，总共44页。Stage3InsertthehumaninsulingeneintoE.coliandculturetherecombinant

E.colitoproduceinsulin(tradename=Humulin®).Yeastisalsousedtoproduceinsulin(tradename=Novolin®)(1987).RecombinantDNAtechnologyhasalsomadeitpossibletomanufactureslightly-modifiedformsofhumaninsulinthatworkfaster(Humalog®andNovoLog®)orslower(Lantus®)thanregularhumaninsulin.当前11页，总共44页。Seipkeetal.Diabetologia.1992;35(suppl1):A4.Lantuspackageinsert.Glargine[rDNAorigin]AsparagineatpositionA21replacedbyglycineProvidesstabilityintheacidicsolutionAdditionoftwoargininesattheC-terminusoftheB-chainMoresolubleatslightlyacidicpHandlesssolubleatphysiologicpHofsubcutaneoustissuemicroprecipitatesatinjectionsite,withslowedabsorptionandprolongedduration.115105101520Asn30GlyArgArgSubstitutionExtensionA-chainB-chain5101520251当前12页，总共44页。Insulin【生理及药理作用】1.代谢作用

①糖代谢：促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧酵解、糖原合成，抑制糖原分解、异生→血糖↓；

②脂肪代谢：促合成、抑分解→游离脂肪酸↓,酮体↓③蛋白质代谢：促氨基酸转运、蛋白质合成，抑制蛋白质分解；

④促K+内流，提高细胞内K+浓度。

当前13页，总共44页。DiabetesMellitus当前14页，总共44页。Insulin【生理及药理作用】

2.促生长作用：结构似生长因子，对胎儿生长，组织修复或再生尤为重要，与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合成有关。当前15页，总共44页。MechanismofInsulinAction当前16页，总共44页。Insulin【临床应用】

1.糖尿病各型均有效。①Ⅰ型；②饮食及口服药物不能控制的Ⅱ型（重症），③酮症酸中毒时；④合并感染、应激时；⑤全胰腺切除引起的继发性糖尿病。

2.细胞内缺K+（GIP）防治心梗时心律失常。当前17页，总共44页。

胰岛素

—[基本特征]当前18页，总共44页。InsulinSyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulin当前19页，总共44页。当前20页，总共44页。21Glargine当前21页，总共44页。22Fastactionofinsulinintheabdomen当前22页，总共44页。Pre-mixedInsulinPre-mixedcombinationsof

shortandintermediateacting

insulins(biphasic)Cloudy(needsre-suspending)5differentcombinations(10,20,30,40,50)e.g.30/70Mixture=30%fastacting+70%intermediateactingOnset30minutesPeak2-8hoursDurationupto24hours当前23页，总共44页。NormalInsulinProfilesMealtimeinsulinBackgroundinsulinBloodsugarDailyRequirementsBreakfastLunchEveningMeal当前24页，总共44页。Examplesofthreeregimensthatprovidebothprandialandbasalinsulinreplacement.B=breakfast;L=lunch;S=supper.当前25页，总共44页。Insulin【不良反应】

1.血糖过低严重可致低血糖昏迷，处置不当可致死。

2.过敏一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。

3.胰岛素耐受（抵抗性）急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。慢性：体内生成胰岛素抗体。

4.脂肪萎缩（注射部位，女>男）。应用高纯度反应↓。当前26页，总共44页。第二节口服降糖药

磺酰脲类：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪；双胍类：二甲双胍胰岛素增敏剂：罗格列酮,吡格列酮,恩格列酮-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖

其他

当前27页，总共44页。Type2Diabetes80%areobese10%non-obese10%unstable:maylookmorelikeaType1Diabetic当前28页，总共44页。ReleaseofinsulinthatoccursinresponsetoanIVglucoseloadinnormalsubjectsanddiabeticpatients.当前29页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

磺酰脲类：

----sulfonylureas

甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860,甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide，优降糖）格列喹酮（gliqridone，糖适平）格列齐特（gliclazide，达美康）当前30页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【药理作用与机制】

①.降血糖：对功能尚存者促B细胞释放Insulin；增强其作用（降低代谢）；久用促生长抑素释放，使胰高血糖素↓。②.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩症。③.影响凝血功能：格列齐特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成，降低微血管对血管活性胺类的敏感性→预防、减少并发症。当前31页，总共44页。【作用机制】主要作用是刺激胰岛素分泌：胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道[Ik(ATP)]，以及电压依赖性的钙通道。当磺酰脲类药物与其受体相结合后，可阻滞Ik(ATP)而阻钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胞吐作用及胰岛素的释放。当前32页，总共44页。MechanismofInsulinReleaseinthePancreas当前33页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【体内过程】

口服吸收好，2-6h达峰浓度，血浆蛋白结合率高，格列美脲达99.5%，肝代谢、肾排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大部分原形肾排。易蓄积。当前34页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【临床应用】

1.糖尿病：胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。

2.尿崩症（氯磺丙脲）。当前35页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【不良反应】

胃肠、肝损伤（氯磺丙脲更易发生），应定期查肝功。低血糖，老年、肝肾功能不良者易发生。少数：过敏、共济失调、白细胞减少，血小板减少等。长效制剂→突发性严重低血糖→死亡，不可逆脑损伤，需反复注射GS解救。当前36页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【相互作用】

蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。当前37页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

双胍类：

----biguanides二甲双胍（甲福明、降糖片）丁双胍（丁福明）；苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵）—有些国停用。当前38页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

----biguanides【药理作用】

仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。①.促组织摄取葡萄糖糖；②.增加无氧酵解；③.减少肠道GS吸收；④.减少肝内糖异生；⑤.增强胰岛素作用；⑥.拮抗胰高血糖素。二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL.当前39页，总共44页。OralHypoglycemicDrugs

----big