药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座

原料药与药品制剂稳定性研究技术指导标准1药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第1页参考年3月颁布《化学药品稳定性研究技术指导标准》《原料药与药品制剂稳定性试验指导标准》（中国药典年版二部附录ΧІΧC）年2月“化学药品（原料药和制剂）稳定性研究技术指导标准征求意见稿”2药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第2页主要内容（一）概述（二）稳定性研究考查项目（三）稳定性研究基本要求（四）稳定性研究项目（五）稳定性研究结果（六）稳定性研究汇报3药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第3页概述药品稳定性：指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质能力。稳定性研究目标：考查原料药或制剂性质在温度、湿度、光线等条件影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件和使用期确实定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。特点：阶段性，贯通药品研发全过程，始于药品临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。4药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第4页稳定性研究考查项目在药品保留期间易于改变，并可能会影响到药品质量、安全性和有效性项目。依据药品特点和质量控制要求，尽可能选取能灵敏反应药品稳定性指标。与药品质量研究和质量标准建立紧密相关。参考《原料药与药品制剂稳定性试验指导标准》（中国药典年版二部附录ΧІΧC）采取分析方法应经过充分验证，含有一定专属性、准确度、精密度等。5药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第5页6药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第6页稳定性研究考查项目稳定性研究中如样品发生了显著改变，则应改变条件再进行试验。原料药“显著改变”应包含：1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准要求，晶型、水分等超出标准要求。2、含量测定超出标准要求。3、相关物质如降解产物、异构体等超出标准要求。4、结晶水发生改变。药品制剂“显著改变”包含：1、含量测定中发生5%改变；或者不能到达生物学或者免疫学效价指标。2、任何一个降解产物超出标准要求。3、性状、物理性质以及特殊制剂功效性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准要求。4、pH值超出标准要求；5、制剂溶出度或释放度超出标准要求。7药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第7页稳定性试验基本要求包含影响原因试验（1批原料药或1批制剂）、加速试验（3批）、长久试验（3批）。原料药批量应到达中试规模要求。供试品质量标准与临床前及临床试验和规模生产供试品质量标准一致。加速试验和长久试验中包装应与拟上市包装一致。同意后，从放大试验转入规模生产时，对最初经过生产验证3批规模生产产品仍需进行加速试验与长久稳定性试验。制备工艺、处方、组成、规格、包装材料等变更，进行对应稳定性研究8药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第8页原料药与药品制剂稳定性研究原料药影响原因试验加速试验长久试验药品制剂影响原因试验加速试验长久试验9药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第9页原料药影响原因试验（1）猛烈条件（2）目标：了解影响稳定性原因及可能降解路径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器选择、贮存条件确实定等提供依据。影响原因试验结果确定适当包装，加速试验和长久试验中包装应与拟上市包装一致。为加速试验和长久试验应采取温度和湿度等条件提供依据。为分析方法选择提供依据。（3）详细操作：将原料药供试品置适宜容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层进行试验。当试验结果发觉降解产物有显著改变，需考虑其潜在危害性，必要时对降解产物进行定性或定量分析。10药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第10页原料药影响原因试验（4）分为高温、高湿、光照试验A高温试验：供试品开口置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测相关指标。如供试品发生显著改变，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著改变，则无须进行40℃试验。B高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包含吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其它考查项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。C光照试验：供试品置光照箱或其它适宜光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测，尤其注意外观改变。依据药品性质必要时能够设计其它试验，如考查pH值、氧、低温、冻融等原因对药品稳定性影响。11药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第11页原料药加速试验（1）超常条件（2）目标：对药品在运输、保留过程中可能会碰到短暂超常条件下稳定性进行模拟考查初步预测样品在要求贮存条件下长久稳定性。（3）详细操作：比长久试验放置温度最少高15℃条件下进行。普通可选择40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考查指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著改变，则应在中间条件30℃±2℃、RH65％±5％同法进行6个月试验。

对温度敏感药品（需在冰箱中4-8℃冷藏保留）加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％（10%）条件下同法进行。需要冷冻保留药品可不进行加速试验。

12药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第12页原料药长久试验（1）上市药品要求贮存条件（2）目标：考查药品在运输、保留、使用过程中稳定性，能直接地反应药品稳定性特征确定使用期和贮存条件最终依据。（3）详细操作：在25℃±2℃、RH60％±10％条件或30℃±2℃、RH65％±5％（药典）条件进行试验，取样时间点在第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药品长久试验可在6℃±2℃条件下进行试验，制订在低温贮存条件下使用期。

13药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第13页药品制剂影响原因试验（1）目标：考查制剂处方合理性与生产工艺及包装条件。（2）详细操作：将供试品除去外包装，置适宜开口容器中，进行高温、高湿与强光照射试验，方法、取样时间与原料药相同。14药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第14页药品制剂加速试验（1）目标：经过加速药品制剂化学或物理改变，探讨药品制剂稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要资料。（2）详细操作：选择40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考查指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著改变，则应在中间条件30℃±2℃、RH65％±5％同法进行6个月试验。

对温度敏感药品制剂（需在冰箱中4-8℃冷藏保留）加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％（10%）条件下同法进行。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片颗粒直接用30℃±2℃、RH65％±5％。包装在半透性容器中药品制剂，选择40℃±2℃、RH20％±5％（25%±5％）条件。15药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第15页药品制剂长久试验（1）目标：为制订药品使用期提供依据。（2）详细操作：在25℃±2℃、RH60％±10％条件或30℃±2℃、RH65％±5％条件进行试验，取样时间点在第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药品长久试验可在6℃±2℃条件下进行试验，制订在低温贮存条件下使用期；对采取半通透性容器包装药品制剂，长久试验应在25℃±2℃、RH40％±10％（5%）

或30℃±2℃、RH35％±5％条件下进行。有些药品制剂还考查临用时配制和使用过程中稳定性。16药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第16页稳定性研究结果（一）贮存条件确实定

影响原因试验、加速试验和长久试验结果，药品在流经过程中可能碰到情况。（二）包装材料/容器确实定影响原因试验结果，初步确定包装材料和容器结合加速试验和长久试验结果，验证采取包装材料和容器合理性。

（三）使用期确实定

综合加速试验和长久试验结果，进行适当统计分析得到

最终使用期确实定普通以长久试验结果来确定。17药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第17页稳定性研究汇报普通内容1、供试药品品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药起源、生产日期和试验开始时间。明确给出稳定性考查中各个批次药品批产量。2、各稳定性试验条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统性状，如包材类型、形状和颜色等。3、稳定性研究中各质量检测方法和指标程度要求。4、在研究起始和试验中间各个取样点取得实际分析数据，普通应以表格方式提交。并附对应图谱。5、检测结果应如实申报数据，不宜采取“符合要求”等表述。检测结果应该用含有效成份标示量百分数或每个制剂单位有效成份量，如μg，mg，g等表述，并给出其与开始时间检测结果百分比。假如在某个时间点进行了屡次检测，应提供全部检测结果及其相对标准偏差（RSD）。6、应对试验结果进行分析并得出初步结论。18药物稳性研究技术指导建议建议原则专家讲座第18页主要内容小结稳定性试验包含：影响原因试验（1批原料药或1批制