催化加氢技术（药物合成技术课件）

教学培训课件催化加氢技术药物合成技术主要内容1.催化加氢类型及特点2.常用催化剂3.催化氢化操作要点及注意事项4.催化氢化设备5.高压釜催化氢化操作规程6.高压催化氢化安全注意事项1.催化加氢类型及特点（1）多相催化氢化特点：①还原范围广，反应活性高，速度快，能有效的还原作用物中的多种不饱和基团。②选择性好，在一定条件下可优先选择还原对催化氢化活性高的基团；③反应条件温和，操作方便，相当一部分反应可在中性介质中，于常温常压条件下进行；④经济适用，反应时不需要其他还原剂，只加少量的催化剂，使用廉价氢即可，适合于大规模连续生产，易于自动控制。⑤后处理方便，反应完毕，滤除催化剂蒸出溶剂即可，且干净无污染。1.催化加氢类型及特点（2）转移催化氢化转移催化氢化是在催化剂的作用下，以有机化合物为供氢体代替多相催化氢化中的气态氢而进行的催化氢化反应。优点：不需要在压力下氢化，反应条件比较温和；操作简便，不需要特殊设备；供氢体可定量地加入，氢化深度易于控制，具有较高的选择性；产物收率好等。1.催化加氢类型及特点（3）均相催化氢化优点：选择性高，对不同的化学键及不同化学环境中的烯键具有较高的选择性；对毒剂不敏感，催化剂不易中毒；在多数情况下不伴随发生异构化、氢解等副反应。2.常用催化剂（1）镍催化剂由于其制备方法和活性的不同可分为多种类型，主要有RaneyNi、载体镍、还原镍和硼化镍。RaneyNi又称活性镍，为最常用的氢化催化剂，具有多孔海绵状结构的金属镍微粒。在中性和弱碱性条件下，可用于炔键、烯键、硝基、氰基、羰基等的氢化。在酸性条件下活性降低，如pH<3时则活性消失。RaneyNi的制备是将铝镍合金粉末加入一定浓度的氢氧化钠溶液中，使合金中的铝形成铝酸钠而除去，而得到比表面很大的多孔状骨架镍。二、常用催化剂（2）钯催化剂钯催化剂可在酸性、中性或碱性介质中使用，但碱性介质中催化活性稍低。使用钯催化剂进行的催化氢化可在较低温度和较低压力下进行，作用温和，具有一定的选择性，适用于多种化合物的选择性还原。在温和条件下，对炔、烯、肟、硝基及芳环侧链上的不饱和键有很高的催化活性，而对羰基、苯环、氰基等的还原几乎没有活性。钯具有很高的氢解性能，是最好的脱卤、脱苄催化剂。（2）钯催化剂钯催化剂通常制成氧化钯、钯黑和载体钯三种类型。（1）氧化钯催化剂将氯化钯与硝酸钠混合均匀，熔融分解，制得氧化钯催化剂。二、常用催化剂（2）钯黑钯的水溶性盐类经还原而成的极细金属粉末，呈黑色，故称钯黑，常用的还原剂可以是氢气、甲醛、甲酸、硼氢化钾、肼等。（3）载体钯载体是催化剂的重要组成部分。载体是一些具有很大表面积，一般无催化活性的物质。载体不仅是活性成分的骨架，而且增加催化剂的强度，影响催化剂的活性和选择性。用钯盐水溶液浸渍或吸附于载体上，再经还原剂（H2、HCHO、KBH4等）处理，使其还原成金属微粒，经洗涤、干燥，可得到载体钯催化剂。使用时，不需活化处理。（2）钯催化剂（3）铂催化剂常用的铂催化剂有氧化铂、铂黑和载体铂。（1）氧化铂将氯铂酸铵与硝酸钠混合均匀后灼热熔融，氧化过程中有大量二氧化氮放出，经洗涤等处理后即得氧化铂催化剂。使用时，应先通入氢气使其还原为铂黑，然后再投入底物反应。（2）铂黑铂的水溶性盐经还原而得到的极细金属粉末，呈黑色，故称铂黑。如在水或醋酸溶液中，常温常压下以氢气还原铂酸钠或氯铂酸，即得铂黑。用甲醛或硼氢化钠作还原剂，也能将氯铂酸还原成铂黑。（3）载体铂将铂黑吸附在载体上即制成载体铂。用氯铂酸盐水溶液浸渍石棉、硅藻土、活性炭或碳酸钙等载体，再用氢气还原，生成的金属微粒吸附在载体上，再经适当处理，就可制成载体铂。载体铂表现出更高的催化活性。常用的载体铂有铂-碳、铂-石棉等。3.催化氢化操作要点及注意事项（1）氢气的使用催化氢化反应的还原剂是氢气。尽管它与氧气的反应自由能很大，但在通常情况下反应速度很小，几乎不能被觉察，因此并不需要担心与氧，或与空气接触后就会发生爆炸的危险。需要切记的是，若有明火，高温（570℃），或催化剂存在下，与氧的作用就非常剧烈，燃烧放出很大的热量，爆炸伴有巨大的响声。含有4%~75%氢气的空气是一种爆鸣气。除了氧之外，与氟、氯、溴等较强氧化剂接触也会发生爆鸣。掌握这些性质对于进行这一操作是必要的。在安全范围内可以大胆进行操作。同时能注意排除各种危险因素，避免事故的发生。3.催化氢化操作要点及注意事项（2）影响催化氢化反应的因素（1）作用物的纯度有多种物质能部分地或完全地抑制氢化过程，使催化剂失去活性。因此，进行催化氢化的作用物要有一定的纯度，以防止催化剂中毒。（2）温度温度高反应快，但副反应也多。（3）压力反应器中的氢气浓度越高，压力就越大，反应速度也越快，但选择性低。当压力>3kg/cm2就会失去选择性。（4）溶剂溶剂的酸性、碱性、极性和沸点等对反应速度和选择性都有影响。常用的溶剂有甲醇、乙醇、醋酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷和DMF等。所用溶剂的溶解度要大，否则产物要附在催化剂上，影响催化剂的表面活性。（5）催化剂的用量用量越多反应越快，但后处理困难。一般Ni用10~15%，Pt和Pd用10%（含量为5~10%），亚铬酸铜用10~20%。催化剂都要新鲜制备。（6）搅拌催化氢化为放热反应，搅拌要均匀有效，搅拌不良使反应器局部过热，影响反应效果，严重的要发生事故。3.催化氢化操作要点及注意事项（3）注意事项（1）在反应系统中（反应物及溶剂等）要忌硫、磷、砷、碘、胺类和含氮化合物。他们会造成催化剂中毒，失去活性。（2）在反应中加入铂、钴、铝和铬等金属盐，可起助催化作用。（3）在钯-碳作催化剂的反应中，加入喹啉可抑制反应，使反应停留在一定的阶段，不再进行下去。（4）当反应不再吸收氢时即达到反应终点，此时压力不再降低。（5）整个反应操作必须要严格按照操作规程进行，以确保设备不漏气。通氢前及出料前应严格按照高压氢化操作程序进行。生产实例—金刚烷胺中间体的合成反应原理工艺流程图配料比二聚环戊二烯：氢气：活性镍=1：0.47m3：0.05操作过程将二聚环戊二烯和无水乙醇处理过的镍触媒加入高压釜内，按照防爆氢化操作的规定，用氮置换至安全范围内，然后开动搅拌通氢反应，前半阶段压力为5~7kg/cm2，其后压力为15~20kg/cm2，温度120℃，约需12小时至不吸氢为止。静置3~4小时，分层，取样化验，含烯烃在2%以下，方可出料，得到四氢二聚环戊二烯。4.催化氢化设备催化氢化设备组成（1）反应器氢化器（用于常压及低压氢化）和高压釜（用于中压及高压氢化）。（2）产生高压的设备装有高压液化氢气的钢瓶和压力机。（3）测量与调节仪器①测温：直角玻璃温度计、热电偶及二次仪表。②测压：管式弹簧压力表和防爆电接点压力表。高压釜的温度、压力及搅拌控制系统通常在一个控制台上，便于远距离操纵。（4）轴气排空设备真空泵（5）辅助部件安全阀、连接管、釜盖架及带力矩刻度的扳手。4.催化氢化设备常压催化氢化设备常压氢化仪器是玻璃的，包括贮氢器或测量气体体积的装置。此催化氢化用电磁搅拌器很理想，因为它不易漏气，能控制搅拌速度和温度。但是该搅拌器不能用于以Raney镍为催化剂的氢化反应，因为催化剂本身具有磁性，会被电磁铁吸于瓶底，达不到搅拌目的。常压氢化装置只能用于常压或稍高于常压的反应。这类装置反应速率低，且需使用铂、钯等贵金属为催化剂，所以应用范围不是很广泛。4.催化氢化设备低压催化氢化设备低压氢化是在特制的厚玻璃瓶中进行。注意反应压力不得超过0.49MPa，否则有破裂危险；也可在不锈钢制的反应器中进行。低压氢化的应用范围较常压氢化要广，效率也高些，但也要使用贵金属为催化剂。有时，高活性的Raney镍也用于低压氢化。使用高压釜也能进行低压催化氢化。4.催化氢化设备高压催化氢化设备1-测速部件；2-强磁力耦合搅拌器；3-传动皮带；4-调速电机；5-高温高压针型阀；6-釜盖部件；7-压力表防爆阀；8-主体法兰；9-内冷却盘管；10-电加热炉；11-保温体；12-电加热输入；13-热电偶；14-进样/取样管；15-釜体部件；16-下搅拌组合4.高压催化氢化设备高压釜的组成①釜体、釜盖采用整段不锈钢加工制成，耐压耐腐蚀。釜体和釜盖的接触部位磨成斜面，磨面非常吻合，直接拧合后即能不漏气。并采用周向均匀的高强度螺栓，连接釜体和釜盖、拧紧螺母，能保证高压釜的耐压强度。②高压釜的密封采用无垫片的圆弧面与锥面；球面与球面；球面与平面等线接触密封形式，依靠接触面的高精度和高光洁度，达到高压密封的目的。③釜体外装有桶形炉芯，上面绕有电阻丝，端头由侧面引出，接至接线端子上并与控制器相连。④高压釜上配有压力表、气液取样器、热电偶及其二次仪表等部件，便于随时掌握釜内物质化学反应的情况和调节釜内物质的比例。⑤釜内装有电磁力搅拌器，可进行上下往复搅拌，结构简单，密封性能号，搅拌效率高，最适宜进行气液反应。⑥采用螺旋进退针型阀‘密封性能好，并配有弹簧式安全阀，能保证高压釜正常工作。⑦在顶端电磁铁线包下面，吸铁套筒外面装有冷却水套，可通冷水冷却电磁线圈，以能保证搅拌器持久工作。5.高压釜催化氢化操作规程安装（1）检查釜内、釜外是否有易燃、易爆物品，是否有不利于空气流通的物品存在，如果有，请移走。（2）检查阀门、釜内是否干净；如果不干净，请洗净。（3）关闭所有阀门（排气阀除外），开始投料，投料后，盖住釜盖（注意旋转螺帽时应用力均匀，保证对角线两螺丝互相旋紧，以防紧后漏气）；（4）关闭排气阀。检查装置气密性关闭所有阀门，盖住釜盖（注意旋转螺帽时应用力均匀，保证对角线两螺丝互相旋紧，以防紧后漏气）；打开进气阀通入氮气到1MPa，关闭进气阀，观察压力变化情况，确认装置是否漏气。5.高压釜催化氢化操作规程加氢（1）检查各阀门是否关严；（2）将排气软管指向空旷且空气流通的地方；（3）上氢气减压阀门（注意氢气压力阀的丝口是反丝的）、氢气压力阀上好后，用肥皂水检查是否漏气（如漏气，请重上）；（4）排气口用真空抽出液面上的空气；（5）打开釜的进气阀，打开氮气减压阀，充氮气，使内釜压力（P=0.2Mpa）后，关闭氮气减压阀，关闭进气阀，保持约2分钟，看压力表压力是否下降，另外俯首侧听阀门、釜盖是否漏气，如不漏，则缓慢打开排气阀，将里面的压力排泄至0.01Mpa时，关闭排气阀；（6）重复第5步操作一遍；（7）打开进气阀，打开氢气减压阀，充入氢气至所需压力，关闭进气阀，关闭氢气减压阀，然后调试其它参数至所需状态令其反应。

控制取样（1）每隔半小时，观察各项数据是否正常，如压力减小，则须重新补充氢气；（2）氢气钢瓶内氢气不能放完，必须保证有一定压力时（P≈0.01Mpa）时，就应弃用换新瓶；（3）取样。缓慢打开排气阀，设置釜内压力改为0.2Mpa时，关闭排气阀，缓慢打开取样阀至有反应液冒出，关闭取样阀，取样，然后清洁取样口，不能让易燃物残留。5.高压釜催化氢化操作规程5.高压釜催化氢化操作规程泄氢

确认反应结束后，缓慢排放氢气至尽（注意釜内稍有压力就关闭排气阀，以免氧气进入），打开进气阀，冲入氮气至0.2Mpa关闭进气阀，然后缓慢打开排气阀，放出里面的混合气体，将尽时重新输入氮气，如此换气三次后，用真空泵抽出液面上的气体，打开排气阀、取样阀，开始从底阀放料（注意，由于里面有遇氧易自燃的物质如Pd/C、RaneyNi，因此杜绝洒落在容器外），如有洒漏，请立即用湿毛巾将其蘸出，放入有水的桶内，后用少量稀酸将其破坏掉，放料毕立即关闭底阀门。卸装

（1）将反应溶剂从排气阀充入釜内，清洗掉大部份残留物后，注入水半釜进行搅拌10分钟，此时方可打开釜盖，对釜内壁进行清洗；（2）清洗时，必须清洗釜盖、取样阀，同时在釜内有水的情况下，稍充一下氮气；（3）暂时不用的反应釜，最好将反应釜内加入70％体积干净的无水乙醇浸泡，可以不拧紧螺丝。6.高压催化氢化注意事项1.对于初次进行高压釜操作人员进行操作时，必须至少一名已经熟练掌握高压反应釜操作人员在场；2.在场操作的人员必须戴手套，穿无铁钉的鞋；3.不要携带手机、打火机、MP3等易引起爆炸、自燃的物品进入氢化