实体瘤疗效评价标准RECIST-1.1版中文

实体瘤疗效评价标准RECIST（1.1版）1背景1.1RECIST标准历史评价肿瘤负荷改变是癌症治疗临床评价一个主要特征。肿瘤缩小（客观反应）和疾病进展时间都是癌症临床试验中主要端点。为了筛查新抗肿瘤药品，肿瘤缩小作为II期试验端点被多年研究证据所支持。这些研究提醒对于多个实体肿瘤来说，促使部分病人肿瘤缩小药品以后都有可能（尽管不完美）被证实可提升病人总体生存期或在随机Ⅲ期试验中有进入事件评价其余机会。现在在Ⅱ期筛查试验中评价治疗效果指标中，客观反应比任何其余生物标识更可靠。而且，在Ⅱ和Ⅲ期药品试验中，进展期疾病中临床试验正越来越利用疾病进展时间（无进展生存）作为得出有治疗效果结论端点，而这些也是建立在肿瘤大小基础上。然而这些肿瘤端点、客观反应和疾病进展时间，只有建立在以肿瘤负荷解剖学基础上广泛接收和轻易使用标准准则上才有价值。1981年世界卫生组织（WHO）首次出版了肿瘤反应标准，主要用于肿瘤反应是主要终点试验中。WHO标准经过测量病变二维大小并进行共计介绍了肿瘤负荷总体评价概念，经过评价治疗期间基线改变而判断治疗反应。然而，在该标准出版后十几年中，使用该标准协作组和制药企业通常对其进行修改以适应新技术或在原始文件中提出了不清楚地方，这就造成了试验结果解释混乱。实际上，各种反应标准应用造成同一个治疗方法治疗效果大相径庭。对这些问题反应是国际工作组于19世纪中期形成，并对反应标准进行了标准化和简化。新标准，也称为RECIST（实体肿瘤反应评价标准）于出版。最初TECIST关键特征包含病变最小大小确实定、对随访病变数目标提议（最多10个；每个器官最大5个）、一维而不是二维使用、肿瘤负荷总体评价。这些标准日后被学术团体、协作组和制药工业广泛采取，而该标准最初端点就是客观反应或疾病进展。另外，当局接收RECIST作为这些评价适宜标准。1.2为何要更新RECIST？自从出版RECIST后，许多研究者在前瞻性研究中证实将以二维测量为基础标准（甚至是三维测量）替换为一维测量有效性。但也有例外（如间皮瘤），一维测量标准似乎在实体肿瘤Ⅱ期试验中愈加好。然而大量问题开始出现需要回答和说明。如在不影响病人总体预定反应（或试验结束）情况下是否要超出10人才能评定？在随机Ⅲ期试验中，尤其当病人没有可测量病变，而疾病进展，无反应作为主要端点时，怎样应用RECIST？是否或怎样利用新影像学技术如FDG-PET和MRI？怎样评价淋巴结？是否需要确认治疗反应？RECIST在靶向非细胞毒性药品试验中最大适用范围。RECIST标准修改包含全部这些问题更新。1.3RECIST1.1版形成过程RECIST工作组，是由来自于学术研究机构、政府和制药企业早期药品开发有经验临床医生、影像学教授和统计学家组成，他们为RECIST更新定时举行会议，确定对种种改变是否需要做出调整和复习新出现证据。修订过程中一个最主要方面是建立一个回顾性数据库，该数据库资料来自于工业和学术协作组试验中取得实体肿瘤相关数据。这个数据库在JanBogaerts和PatrickTherasse领导下，在EORTC资料中心完成。该数据库有>6500病人，病变器官>18000个，被用来调查各种问题（如需要病变数量、治疗反应确认需要性，淋巴结测量规则）对治疗反应和无疾病进展生存期影响。这项工作结果是由RECIST工作组做出评价后在修改指南中发生了较大变动，而且在这个专期中做出了详细报道。LarrySchwartzandRobertFord（该指南共同作者）也提供了来自于推理关键数据库，这些数据库形成了这项修改。这个修改指南出版被认为是及时，因为它将各种改变进行了简化、完美化，使临床试验肿瘤负荷评价标准化。关键变动鉴于附录Ⅰ。因为基本评价方法依然是解剖，而不是功效上，所以我们将这个版本命名为RECIST1.1而不是2.0.1.4体积或功效评价怎么样？这就提出了一个问题即是否能够将肿瘤负荷解剖一维评价转变为体积评价或功效评价（如动态对比增强MRI或CT或FDG-PET评价肿瘤代谢）。正如大家看到，工作组尤其是那些从事影像学研究者，相信现在还没有完全标准化和这些推荐代替评价方法还不能广泛应用。正如指南后面描述，唯一例外是FDG-PET作为确定疾病进展辅助工具。依照此专期介绍，我们相信这些有希望新方法（如RECIST描述中增加或代替解剖评价）需要适当和严格临床评价。Sargent等文章表明那些将需要确定这些形式“端点”资料类型，怎样确定这些标准/形式地点和时间以提升其可靠性，以至于在Ⅱ期筛查试验中经过与RECIST标准比较，确定那些为有活性新药品，而哪些不是。RECIST工作组期望明年出现这么资料，允许在下一版RECIST标准中做出适当变动。

2.该指南目标该指南描述了一个实体瘤测量和成人、小儿癌症临床试验中肿瘤大小改变客观评定要求标准做法。预计这些标准将有效用于全部以客观响应为主要研究终点试验，以及负担稳定疾病评定、肿瘤进展或进展时间分析试验，因为全部治疗效果衡量都是基于研究中解剖学肿瘤负荷及其改变评定。本文中对于达成对应标准-表明试剂或治疗方案有主动作用终点-患者百分比没有任何假设：这些定义依赖于试验中癌症类型以及正在研究中特殊试剂。协议必须包含适当统计学章节，介绍怎样以试验样本大小和决议标准为基础来界定疗效参数。除了为肿瘤反应评定提供定义和标准外，这一指南也为以肿瘤反应为终点试验推荐了标准研究结果汇报。尽管这些指南可用于恶性脑肿瘤研究，在这一领域关于响应评定已经有单独标准出版[13]。因为淋巴瘤反应评定国际准则也已单独出版[14]，这一指南不用于恶性淋巴瘤研究。最终，许多肿瘤学家在他们日常临床实践中依靠数次成像研究来跟踪病人恶性疾病，并在客观和症状双重标准基础上决定深入治疗方案。只有在治疗肿瘤学教授判断合理时，这些RECIST指南才会在决议中起到主要作用。3.术前肿瘤检测3.1定义术前，肿瘤病灶/淋巴结将以下分为可测量与不可测量两类3.1.1可测量肿瘤肿瘤性病变：最少有一个大于（仪器检测）低限尺寸（测量仪器上最长直径将被统计下来）必须准确测量：•10毫米用CT扫描（CT扫描层厚度小于5毫米；见成像指南附录II）。•临床检验10毫米用卡尺测量（不能用卡尺准确测量病变，应统计为不可测量）。•20毫米用胸部X光检验。恶性淋巴结：当用CT扫描（CT扫描层厚度提议小于5毫米）来评定时，淋巴结短轴必须达成15mm才可将其认为是病理扩大和可测量。术前和后续工作中，只测量并跟踪短轴长度（见尤其问题15中施瓦茨等）。还可从“目标与非目标病灶术前文件”下注解获取淋巴结测量方面资料。3.1.2不可测量（肿瘤）其余全部病变，包含小病灶（最长直径小于10毫米或病理淋巴结短轴为10毫米到小于15毫米）以及真正不可测病变。视为真正不可测病变包含：理学检验确定脑膜疾病、腹水、胸膜或心包积液、炎症乳腺疾病、淋巴管参加皮肤或肺部、腹部肿块/腹部器官巨大症，这些都是用重现成像技术无法测量。3.1.3病变可测量性特例需要尤其注意骨病变、囊性病变和之前进行了局部治疗病变：骨病变•在测量骨病变方面，骨骼扫描、PET扫瞄或平片被视为不充分成像技术。不过，这些技术能够用来确认骨病变存在或消失。•假如软组织部分符合上述可测量性定义话，带有可识别软组织溶解骨病变或溶解-急性混合病变能够经过CT或MRI等交叉成像技术进行评定时，它们可被视为可测性病变。•急性骨病变是不可测量。囊性病变：•符合X线定义简单囊肿标准病变不应视为恶性病变（既非可测量，也非不可测量），因为依照其定义，它们是简单囊肿。•被认为囊性转移“囊性病变”可视为可测量病变，只要是符合上述可测量定义。不过，假如同一患者体内存在非囊性病变，这些就会被选定为目标病灶。已经受到局部治疗病变：•位于先前照射区或受到其余局部治疗部位肿瘤病灶，通常不被视为可测量，除非已证实病变仍在继续。研究议定书应详细说明在何种条件下这种病变将被视为可测量。3.2.测量方法规范3.2.1.病灶测量临床评定用测径器（卡尺）测量，全部测量用米制为单位统计。全部基线评定必须尽可能在靠近治疗开始前进行，不能早于四面。3.2.2.测量方法在评价同一个病灶时，基线和随诊应使用一样技术和方法。除只能用临床检验评定不适用影像检测外，病灶必须采取影像检测评价，不要单纯采取临床检验。临床检验病灶：只有在10mm以下表浅病灶（如皮下小结）考虑使用测径器来进行临床检测。皮肤表浅病灶提议使用彩色照片统计，照片附上测量病灶大小百分比尺。如前所述，当病灶既可用临床检测也可用影像学检验时，因为影像学更客观并可用于治疗后研究终点回顾，应该进行影像学检验。胸部X片：胸片和胸部CT测量病灶，因为CT在发觉新病灶等方面比较X片更敏感，优先选取CT扫描，尤其在主要治疗终点时。当然，肺实质中边界清楚病灶也可使用胸片检测。详见附录二。CT，MRI：CT是现在用来评定病灶疗效最有效和重复性最好检测方法。指南定义可测量病灶用CT扫描基于层厚不超出5mm。如附录二所表示，当CT层厚超出5mm，可测量病灶最小应是层厚两倍。MRI在某也情况下也可使用（如全身扫描）。更多关于使用CT和MRI检测实体瘤评定疗效意见见附录II。超声检验：超声检验不适适用于评定病灶大小，不应用于测量方法。超声检验在两次相邻观察间不能完全再现，而且结果依赖于检验者，从一次检测到下一次，不能确保相同技术和测量结果（详见附录二）。假如在研究过程中经过超声发觉新病灶，提议用CT或MRI验证。假如顾虑CT射线照射，可用MRI代替来检测待检病灶。内镜、腹腔镜：不提议用这些技术评定实体瘤。不过，他们在用活检证实完全病理学缓解或确定完全缓解或手术切除后再发时是有益。肿瘤标志：肿瘤标识物不能单独用于评定实体瘤疗效。然而，肿瘤标识物开始高于正常上限时，假如用来判断病人完全缓解，标识物必须标准化。因为肿瘤标志具备疾病特异性，测量技术说明应该标注于对于某一特殊疾病基线检测统计。关于CA-125改变（在卵巢癌复发）和PSA改变（在前列腺癌复发）尤其指南已经出版，见[16]、[17]、[18]。另外，妇科肿瘤国际组（Intergroup）制订了CA125用于实体瘤评定标准，首先试验性用于卵巢癌[19]。细胞学、组织学：必要时这些技术可用于个别病例来区分部分缓解和完全缓解，（比如在判定残余病灶肿瘤类型时，实比如生殖细胞肿瘤已知残余良性瘤病灶是能够保留需要区分良、恶性病灶）。当已知治疗中渗出液可能发生严重不良后果（如一些紫杉醇类化疗药或血管生成抑制剂），即使可测量肿瘤符合有效或稳定标准，在治疗过程中出现以及恶化任何渗出液都需要考虑用细胞学证实其肿瘤性质，以区分可评价肿瘤疗效是有效、稳定（无效）还是进展。4肿瘤缓解评定4.1全部肿瘤和可测量病灶评定为评价客观缓解或未来可能进展，有必要对全部肿瘤病灶肿瘤总负荷进行基线评定，为后面测量结果作参考。在以客观缓解作为主要治疗终点临床方案中，只有在基线时具备可测量病灶患者才能入选。可测量病灶定义为存在最少一处可测量病灶。而对于那些以疾病进展（疾病进展时间或固定日期进展程度）为主要治疗终点试验，方案入选标准中必须明确是仅限于有可测量病灶患者，还是没有可测量病灶也能够入选。4.2靶病灶和非靶病灶基线统计基线评定时有超出一个以上可测量病灶时，应统计并测量全部病灶，总数不超出5个（每个器官不超出2个），作为靶病灶代表全部累及器官（也就是说只有一个或两个累计器官患者最多项选择择两个或四个靶病灶作为基线测量病灶）。靶病灶必须基于尺寸进行选择（最长直径），能代表全部累及器官，且测量必须具备良好重复性。有时候当最大病灶不能重复测量时可重新选择一个可重复测量最大病灶。淋巴结因其为正常组织且即使没有肿瘤转移仍可为影像觉察而需要尤其关注。定义为可测量结节甚至是靶病灶病理性淋巴结必须符合以下标准：CT测量短直径≥15mm。基线只需要检测短直径。放射学家通常借助结节短直径来判断该结节是否已经有肿瘤转移。结节尺寸通惯用影像检测两维数据来表示（CT用轴平面，MRI则从轴面、矢状面或冠状面中选择一个平面）。取最小值即为短直径。比如，一个20mm×30mm腹部结节短直径为20mm，可视为恶性、可测量结节。在这个例子中，20mm即是结节测量值。直径≥10mm但<15mm结节不应该视为靶病灶。而<10mm结节则不属于病理结节范围，无须给予统计和深入观察。全部靶病灶直径经过计算所求之和（包含非结节病灶最长直径和结节病灶短直径）将作为基线直径总和上报。如含有淋巴结直径，如上面提到，只将短直径计算在内。基线直径总和将作为疾病基线水平参考数值。其余全部病灶包含病理淋巴结可视为非靶病灶，无需进行测量，但应在基线评定时进行统计。如统计为“存在”，“缺失”或极少数情况下“明确进展”。广泛存在靶病灶可与靶器官统计在一起(如大量扩增骨盆淋巴结或大规模肝转移)。4.3.疗效评定标准

本节为目标病灶定义用来确定实体瘤疗效标准。4.3.1.目标病灶疗效评价治愈全部目标病灶消失，任何病理性淋巴结（不论是否为目标病灶）短轴值必须<10mm缓减以临界半径总和为参考，全部目标病灶半径总和最少减小30%恶化以所研究（目标病灶半径）总和最小值为参考（包含最小值等于临界值情况），全部目标病灶半径总和最少增加20%，另外，半径总和增加绝对值还必须大于5mm（注：出现新病灶也可认为是恶化）稳定以所研究（目标病灶半径）总和最小值为参考，既达不到缓减标准、也达不到恶化标准者。4.3.2.目标病灶疗效评价注意事项淋巴结若目标病灶为淋巴结时需经常测量并统计其实际短轴值（作为基准检测时必须测量同一条长径），尽管所研究淋巴结消退至10mm以下。这意味着当目标病灶为淋巴结时，目标病灶半径和不会是0，即使达成了治愈标准，因为短轴值<10mm<span="">淋巴结被定义为正常淋巴结。病例汇报表或其它资料搜集方法可能在设计时需单独统计结节性目标病灶以判断是否治愈，因为每个结节都必须达成短轴值<10mm<span="">。而在判断缓减、稳定和恶化时，结节实际短轴值将包含在目标病灶（半径）总和中。太小而不能测量目标病灶研究中以临界值统计全部病灶（结节性和非结节性）都必须在随即评定中统计它们实际测量值，尽管很小很小（如2mm）。不过，有时候病灶或淋巴结以临界值统计时因为在CT扫描时信号太弱，放射科医生可能不太愿意给出一个精准测量值，而是汇报为“太小而不能测量”。出现这种情况时在病例汇报表中记下一个测量值是很主要。假如放射科医生认为病灶可能会消失，测量值可记为0mm。假如病灶确实存在而信号又太弱，可统计为默认值5mm（这条规则不太适合淋巴结，因为正常淋巴结大小有一个明确值且经常被脂肪组织包裹，如腹膜后腔淋巴结；不过，若淋巴结确实存在但信号又太弱而不好测量时，一样可统计为默认值5mm）。默认值5mm起源于CT扫描断层厚度（若此厚度有改变，默认值5mm还是不宜改变）。这种（太小而不能测量）病灶测量值可能缺乏重复性，给出一个默认值可预防测量错误时评定为假治愈或假恶化。再次强调是，假如放射科医生能给出一个实际测量值，哪怕是小于5mm，也应该统计下来。治疗中发生崩裂或融合病灶按照附录II注释，当非结节性病灶“碎裂”时，全部碎片最长半径必须加在一起用来计算病灶（半径）总和。一样，当病灶融合时，它们之间长径可被保留，这么有利于取得合并前各病灶最大半径值。假如病灶完全融合而不再彼此分离，这种情况下半径最长者测量值就是融合病灶半径值。4.3.3.非目标病灶评定

本节为非目标病灶组定义用来确定肿瘤疗效标准。当一些非目标病灶实际上可测量时，在试验程序特殊时间点可不需测量而只需定性。治愈全部非目标病灶消失且肿瘤标识物水平正常化。全部淋巴结在大小上必需是非病理性（即短轴值小于10mm）非治愈/非恶化有一个或多个非目标病灶连续存在，和/或肿瘤标志物维持在正常水平以上。恶化存在非目标病灶明确恶化，请见下面评论。（注：出现一个或多个新病灶也被认为是恶化）4.3.4.判断非目标疾病恶化时注意事项非目标疾病恶化概念——补充以下：当病人还有可测量疾病时此时，要依照非目标疾病来判断是否达成“明确恶化”标准，还需非目标疾病实质性恶化总水平（即使目标疾病被判断为稳定或缓减）。这么，总肿瘤负荷增加到需中止治疗（请见附录II中实例和下面深入讨论）。一个或多个非目标病灶在体积上稍微增加通常不足以达成“明确恶化”，当目标疾病评定为稳定或缓减时单独依照非目标疾病改变就判定为总体恶化情况是极其罕见。当病人只有不可测量疾病时这么情况发生于一些III期临床试验中所研究疾病不适合测量，前面也已经提到了这一概念，不过在这一情况下没有可测量疾病评定值可分解以解释不可测量疾病负荷增加。因为当非目标疾病恶化极难定量（依照定义：假设全部病灶确确实实都是不可测量）时，要判定病人为明确恶化需考虑不可测量疾病改变造成疾病总负荷增加量是否在强度方面与可测量疾病判定为恶化所需增加量具备可比性，比如（不可测量病灶）体积增加73%造成肿瘤负荷增加量相当于可测量病灶半径增加20%所造成肿瘤负荷增加量。一样例子还包含胸腔积液从“少许”到“大量”，淋巴管病从局限到播散，或者在试验统计中被描述为“需调整改疗方案”。一些例子解释请见附录II图-5和图-6。若“明确恶化”很显著时，病人可评定为总体恶化。不要期望不可测量疾病有适用客观评定标准，因为正是这一疾病本质使其不可能，所以增加量必须是实质性。4.3.5.新病灶新恶性病灶出现意味着病情恶化，所以讨论一下新病灶检测是非常主要。因为没有专门标准来判定X光片上新病灶，所以新病灶指征必须非常明确，比如不能怀疑为扫描技术差异、显像模式改变或倾向于是非肿瘤（如一些“新”骨损害灶可能仅仅是先前就存在病灶在愈合或突现）。这一点在当病人临界性病灶表现为缓减或治愈时尤其主要。比如：肝脏病灶坏死可能被CT扫描汇报为“新囊性病灶”，实际上不是。在基准扫描中未检出病灶解剖学位置若在随访研究中检出了病灶能够认为是新病灶并意味着病情恶化。这么例子可见于有临界性内脏疾病病人需在研究中做脑部CT或MRI以发觉转移灶情况。此病人脑部转移灶可认为是恶化证据，不论他/她以前有没有在基准测试中做脑部成像。假如新病灶极难判定，比如太小，但它确实代表了新疾病，则需要在后面治疗和随访评定中分类。假如跟最初扫描数据比较，重复扫描证实是一个明确新病灶，那么应该判定为恶化。当FDG-PET评定疗效需额外研究时，判断恶化将FDG-PET扫描结合互补CT扫描有时候是很有道理（尤其是“新”疾病可能性比较大时）。基于FDG-PET成像来判定为新病灶可依照下面算法：a.基准测试中FDG-PET阴性，随访研究中FDG-PET阳性——因为有新病灶可判定为恶化。b.基准测试中没有做FDG-PET，但随访研究中FDG-PET阳性。若随访研究中FDG-PET阳性病灶能够被CT证实，可判定为恶化。若随访研究中FDG-PET阳性病灶不能够被CT证实，那么需要在随访研究下一次CT扫描来决定是否是真正恶化（如此，FDG-PET扫描发觉异常时间就是判定为恶化时间）若随访研究中FDG-PET阳性病灶是CT发觉已经存在病灶且依照解剖学成像没有恶化，那么就不是恶化。4.4最好总疗效评价最好总疗效是指考虑了各种原因后确认从研究治疗开始到治疗结束最好疗效统计。有时候一个疗效可能直到治疗结束才得以证实，所以试验设计时应该明确：治疗后评定是否作为决定最好总疗效原因。试验设计必须要求被引入新治疗在进行治疗之前将怎样对最好疗效指标起作用。患者最好疗效评价将依赖于靶和非靶病灶发觉，也将考虑新病灶出现。而且，因为研究本身和试验设计需要，可能也需要确定度量值（参考4.6节）。尤其是，在非随机试验中，疗效是最主要终点，PR或CR确实定被认为是“最好总疗效”。这将在下面深入描述。4.4.1.时间点疗效假定在每个试验特定时间点，一个效应评价开始。下页表1提供了在基线水平有可测量病灶患者每个时间点总疗效计算情况综述Table1.时间点疗效：目标/非目标病灶患者目标病灶非目标病灶新病灶总疗效CR=完全缓解，PR=部分缓解，SD＝稳定病灶，PD=进展，NE=不能评价当患者只有非测量性病灶时，用表2Table2.时间点效应：只有非目标病灶患者4.4.2.消失病灶评定和非测量性指标假如在全部某一特定时间点，没有影像资料和其余测量指标，那么该患者在该时间点是不可评定。假如在一次评定中只做了一套病灶测量，那么通常情况下该时间点也被认为是不可测量，除非有令人信服证据证实个人消失病灶不会改变所指定时间点效应。这将最有可能在进展病灶情况下发生。比如，假如一个患者基线数是50毫米，有三个可测量病灶，随即只有两个病灶可供评定，但病灶达成了80毫米，我们认为病人处于进展状态，而不考虑其是否有一个病灶消失。4.4.3.最好总疗效：全部时间点最好总疗效由患者已知全部数据资料来决定。在最好疗效中确认完全或部分缓解详细时间并不需要情况：在各个阶段中最好总疗效定义为全部时间点是最好疗效（比如，病人第一次评定为稳定病灶，第二次评定为部分缓解，最终评定为进展，则最好总疗效评价为部分缓解）。当认为稳定病灶是最好疗效时，它也必须符合从基线统计要求最低时间。假如病灶稳定不到要求最短时间，则不能满足统计处时，其余最好时间点反应，病人最好疗效取决于随即评定。比如；病人第一次评定为稳定病灶，第二次为进展，而稳定病灶时间达不到最低要求，则其最好疗效为进展。同一病人第一次评定稳定病灶后假如不能随访，则被认为不可评定。在最好疗效中确认需要完全或部分缓解详细时间情况：当满足在随即时间点（通常4周后）所指明各个标准要求时，可认为完全或部分缓解。在这种情况下，最好疗效解释见表3。Table3.假如在第一时间点为完全缓解，然后在随即时间点出现疾病，即使疾病相对基准标准出现部分缓解，在这个时间点评定为进展（因为疾病在完全缓解后再发）。最好疗效取决于稳定病灶最低期限是否满足。然而，有时评定为“完全缓解”，在随即扫描提醒小病灶可能依然存在实际上病人在第一时间点为部分缓解而非完成缓解。这种情况下，原来“完全缓解”应该改为“部分缓解”，最好疗效也应该是部分缓解。4.4.4.疗效评定尤其说明当淋巴结病变已被列入目标病灶，以及淋巴结降低到'正常'大小（＜10毫米），它们在扫描统计仍可有一个测量数据。既使淋巴结已正常这些测量结果仍应该统计，为了不夸大效果应该是以淋巴结改变大小为依据。正如早先说明一样，这意味着完全缓解患者可能在病例汇报表中（CRF）没有一个完整“零点”。在需要确定疗效试验中，重复“不可评定”时间点评定可能使最好疗效确实定复杂化。该试验分析计划必须说明丢失数据/评定信息将怎样被用来决定是有效还是进展。比如，在大多数试验中考虑患者不一样时间点疗效，将PR-NE-PR作为一个有效疗效评价是合理。整体健康情况恶化没有该时间点疾病进展客观证据而需要中止治疗患者应汇报为“症状性恶化”即使中止治疗后，也应主动证实其客观进展。症状性恶化不是客观疗效描述，只是一个停顿治疗原因。这么患者客观疗效情况应由表1、2、3中显示靶病灶和非靶病灶评定来决定。限定“早期进展，早期死亡和不可估量”条件具研究特殊性，应该在试验计划早期明确作出要求（取决于治疗连续时间，治疗周期）在一些情况下，判别残留病灶和正常组织可能很困难。当需要依靠这些结果来评价完全缓解时，提议在下完全缓解结论前先检验残留病灶（经过细针穿刺活检）。常规影像学认为异常残留病灶，FDG-PET诊疗为纤维化或疤痕，其可能经过这种和活检类似方式来提升评定效应到CR。在这种情况下用FDG-PET应该在试验设计中提前描述，同时也应该受疾病特异性相关医学文件报道适应症支持。然而，必须了解因为FDG-PET和活检分辨能力和敏感性限制可能造成CR假阳性。因为进展含糊发觉（比如非常小而不确定新病灶；已经有病灶中囊性和坏死改变等），治疗可连续到下一个评定日程。假如在下一个评定时间表中，确认为进展，进展日期应该是比进展被怀疑更早日期。4.5肿瘤评价频次治疗期间肿瘤再评价次数应依据研究计划及肿瘤类型和治疗时程而定。但在二期临床试验中，疗效尚为未知数，所以每一个治疗周期约6－8周随访是合理。特定情况可调整评价周期长短。计划应该详细要求哪些器官一开始即需要进行评价（通常是那些有转移倾向肿瘤）以及多长时间进行重复评定。通常在每次评定时对于全部标和非标病变均需要进行评价。在一些情况下非标器官可降低评定次数。比如，骨扫描仅在需要确认标病变完全缓解或怀疑有骨转移时才需要重复进行。治疗结束后，肿瘤是否需要再评定取决于研究目标是否要看缓解率或者肿瘤进展/死亡事件发生。若研究目标是事件发生期间（如进展期、无病生存期、无进展生存期），那么需要依照研究计划进行例行再评定。尤其是在随机对照试验中，应依据疗程来进行重复评定（如每治疗6－8周或治疗后每3－4个月），且不可因治疗延误、药品假期或任何可打破治疗平衡事件而延期。尤其是在随机对照试验中，应依据疗程来进行重复评定（如每治疗6－8周或治疗后每3－4个月），且不可因治疗延误、药品假期或任何可打破治疗平衡事件而延期。4.6.使用期界定4.6.1.确认方法在以疗效为主要终值非随机化试验中，确认为缓减或痊愈需要判别疗效不是测量错误所致，另外，还要求能对一些原来就要求确认试验历史数据进行合理解释（关于此专题请见Bogaerts等文章）。然而，在全部其它情况中，比如II期或III期随机化试验、以稳定或恶化为起一直值试验中，因为不需给试验结果解释赋值，故疗效确实认可无须要求。不过取消对疗效确认要求可能会使预防偏倚中心思想显得愈加主要，尤其在非盲试验中。比如稳定测量必须符合稳定起码评定标准——一旦试验介入时刚好是按照试验程序中要求最短间隔期（通常不短于6-8周）4.6.2.总疗效期总疗效期是指从首次符合痊愈或缓减评定标准日期（首次统计）到复发或恶化客观上确认第一天（参考试验中统计恶化最小测量值）总痊愈期是指到从达成痊愈评定标准日期到客观上确认复发第一天。4.6.3.稳定时稳定时是指从治疗开始日期（在随机化试验中就是随机日期）起到符合恶化评定标准第一天，参考试验中（病灶半径）和最小值（若最小值就是临界值，参考缓减计算）稳定时临床相关性不一样试验和不一样疾病中改变很大。在特殊试验中，部分病人达成若是稳定时最小值而且还是一个主要终值，试验程序应该尤其指明2种判定稳定测量方法最小时间间隔。注：使用期、稳定时及与恶化无关存活期会受到基准评定后随访频率影响。指定标准随访频率超出了本指南范围。确定随访频率时要考虑许多参数，如疾病类型、分期、治疗周期和标准操作等。不过，假如试验间进行比较时必须考虑到终值测量精度这些限制。

4.7.无恶化存活/率4.7.1.II期试验本指南主要把重点放在利用客观疗效终值到临床II期试验中。在一些情况下，“缓解率”可能不是评定新药潜在抗癌活性最好方法。比如在界定“无恶化存活”或“无恶化率”时间点时，可能要考虑其它代替方法来提供适宜观察新药生物学活性指标。不过，在一个非受控试验中有一点是清楚——这些测量方法必须符合评定标准，因为一个显著有希望观察指标可能与生物学原因（如病例选择）关于，同时要与干预影响无关。这么，使用这些终值II期筛选试验能够设置理想随机对照组。也有例外，若存在一些肿瘤行为模式一致时（通常都很不一致）采取非随机化试验是无可厚非（见vanGlabbeke等举例[20]）。不过，这么例子中，缺乏疗效时慎重地申明“无恶化存活”或“恶化无关比率”评价基础是很主要。4.7.2.III期试验在进展期肿瘤中进行III期试验越来越多用来评定感兴趣最主要结局——无恶化存活或恶化时间。假如程序要求全部病人都为可测量疾病，那么恶化评定是相当简单。不过，限制进入这部分病人要依评定标准而定：（1）假如研究疾病有一部分主要病人需排除，可能造成试验结果不能普遍通用；（2）甚至延长病例搜集时间。所以，越来越多试验允许接纳可测量疾病病人和只有不可测量疾病病人。此时，必须慎重而明确描述无可测量病灶病人判定为恶化依据。另外，这么情况中，假如统计到这些有可测量疾病病人目标病灶最大数目可适当从5个放宽到3个（依照Bogaerts[10]和Moskowitz[11]数据）,则试验程序必须指明。另外，假如可能，有效肿瘤标志来衡量恶化（卵巢癌中已提出）可能有利于更充分判定恶化。为核实“明确恶化”对影像学研究或原始成像汇报集中盲评在主要药品开发或药品同意决定需要依照此试验结果时可能是需要。最终，如前面提到那样，因为恶化日期易受评定偏倚影响，各试验组中调查计时应该相同。Dancey等文章有专题[21]提供了随机化试验怎样评定恶化详细讨论。4.8.缓减和恶化独立评论以客观反应（完全缓减和部分缓减）为初一直值试验，尤其是关键药品开发决议所依据反应指标数目最小时，推荐将全部声称反应给独立于此研究之外教授进行评论。假如是随机化试验研究，理想评审者应该不知道治疗分组情况，最好能同时给出病人资料及放射影像评论。对（病情）恶化独立评论引出了一些更复杂话题：比如，在使用基于集中评审恶化时间代替基于调查员恶化时间问题上，因为当前者先于后者时会潜在引入一些有益资料删改，这么会出现一些统计学问题。Ford等文章[22]有专题对这些原因和一些其它从独立评论中得来经验教训进行了综述。4.9.最好疗效结果汇报4.9.1.Ⅱ期临床试验若以疗效为主要终点，则进入临床试验全部患者必须有可测量病灶，在进行结果汇报时，全部受试患者均须包含在内，即使存在主要治疗协议偏差或者疗效不可评价。患者分为以下各组：1.完全缓解2.部分缓解3.疾病稳定4.疾病进展5.疗效不可评价：特定