抗肿瘤血管生成在临床中的应用

Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman

教授肿瘤血管生成理论之父波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS)的院士当前1页，总共32页。抗肿瘤血管生成策略当前2页，总共32页。血管生成抑制剂抗EGFR的单克隆抗体：贝伐单抗

(Bevacizumab，Avastin)内皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)当前3页，总共32页。ECOG4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验A.B.Sandler.ASCO2005,Abstract7004主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间耐受性初治、非鳞癌

IIIB期

(恶性胸腔积液)或IV期(无脑转移)

NSCLC无咯血PS：0或1(PC)PTX200mg/m2,d1CBPAUC=6,d121天/周期，6

周期(PCB)PC6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)

至进展＋当前4页，总共32页。ECOG4599:缓解率PCPCBP值例数350357CR(%)

0(0)5(1.4)PR(%)

35(10.0)92(25.8)RR(%)

35(10.0)97(27.2)<0.0001当前5页，总共32页。ECOG4599:无进展生存期(PFS)P＜0.0001中位PFS:4.5vs6.4mo月概率当前6页，总共32页。ECOG4599:总生存期女性无总生存期延长ECOG4599:总生存期P=0.007概率当前7页，总共32页。ECOG4599试验:性别差异的可能解释二线及三线治疗的应用不可测量的基线预后因素的不平衡

-人口学

-分子生物学统计学偶然真实存在的差异当前8页，总共32页。ECOG4599试验:血液学毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒细胞减少

(%)16.4240.006血小板减少(%)01.40.01贫血(%)0.70NS中性粒细胞减少性发热(%)1.9*1.3*NS*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡当前9页，总共32页。ECOG4599试验:非血液学毒性

PC(%)PCB(%)≥3度

≥3度

P值

咯血

1(0.2)8(1.9)0.04

中枢神经系统

04(1.0)0.03

消化道

2(0.5)5(1.2)NS

其他

1(0.2)4(1.0)NS静脉血栓形成

13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓形成

4(1.0)8(1.9)NS出血

3(0.7)19(4.5)<0.01高血压

3(0.7)19(4.5)<0.01当前10页，总共32页。ECOG4599:治疗相关死亡PCPCBN=427N=420出血咯血05消化道出血12中性粒细胞减少性发热11总计28当前11页，总共32页。血管生成抑制剂抗EGFR的单克隆抗体：贝伐单抗

(Bevacizumab，Avastin)内皮抑素：

Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)当前12页，总共32页。最广谱的血管生成抑制剂

EndostatinO’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.当前13页，总共32页。O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.内皮抑素

Endostatin的抑瘤试验当前14页，总共32页。内皮抑素

Endostatin

的抑瘤试验O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.当前15页，总共32页。恩度Ⅲ期临床试验设计NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全国24

个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治=2：1试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14当前16页，总共32页。两组患者的疗效比较主要指标NP＋YH-16NP+安慰剂P值总有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003复治23.98.50.03总临床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02复治65.261.70.68总中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000复治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000复治59.4529.870.0186当前17页，总共32页。两组患者中位TTP比较（6.3月VS3.6月,延长2.7月，P＝0.0000）

两组患者肿瘤进展率比较当前18页，总共32页。两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长了5个月（14.9月VS9.9月,延长

5.0月，P<0.0001

），1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。当前19页，总共32页。两组患者的不良反应比较(n=493)毒性类型NP＋YH-16

（n=322）NP＋安慰剂（n=167）总不良反应3/4度总不良反应3/4度病例数％病例数％病例数％病例数％中性粒细胞减少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0贫血5115.672.12515.031.8血小板减少20.60010.600恶心/呕吐16550.6268.09053.9116.6腹泻123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000转胺酶226.820.684.800总胆红素61.810.310.600发热61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4过敏30.910.30000周围神经毒性30.90053.010.6脱发3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：两组不良反应发生率比较无明显差异当前20页，总共32页。总结恩度与NP联合具有协同作用，明显提高患者肿瘤缓解率及1年生存率。恩度未明显增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。患者生存与恩度使用的周期数相关，有效患者在能耐受的情况下尽可能完成4个周期治疗。当前21页，总共32页。

恩度与化疗联合是一种安全、有效的晚期NSCLC治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提高了疗效，而且显著延长了中位TTP和中位生存期、提高了1年生存率，具有令人鼓舞的临床应用前景。总结当前22页，总共32页。恩度Ⅳ期临床研究组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科参研单位：全国150家大、中型医院恶性肿瘤治疗相关科室试验对象：晚期NSCLC患者试验时间：2007年4月—2009年4月当前23页，总共32页。恩度Ⅳ期临床研究

开放、大样本、多中心Ⅳ期临床试验。 本研究仅设立试验组，即采用常规的含铂化疗方案作为基础治疗，加用恩度治疗，旨在评价恩度联合常规化疗方案治疗NSCLC的安全性和有效性。当前24页，总共32页。恩度Ⅳ期临床研究我院于2007年5月～2008年10月共完成55例恩度Ⅳ期临床研究，均可评价安全性及生存，可评价疗效51例。初治41例，复治14例，初治:复治=2.93:1男性41例，女性14例，男性:女性=2.93:1平均用药周期2.62个周期当前25页，总共32页。恩度Ⅳ期临床研究全组病例均采用恩度加常规三代含铂化疗方案联合治疗，其中联合TP方案的23例，联合GP方案的26例，联合NP方案的8例，DP方案的1例。恩度剂量为15mg／次，第1～14天连续给药。化疗方案均采用标准治疗方案。完成2周期后评价疗效及毒副反应。当前26页，总共32页。恩度Ⅳ期临床研究近期疗效评价2周期后获得PR（部分缓解）15例(29.4％)，SD（稳定）27例(52.9％)，PD（进展）9例(17.7％)，没有CR(完全缓解)。RR（总有效率）为29.4％，CBR（临床获益率）为82.4%，中位PFS为6.3个月。当前27页，总共32页。恩度Ⅳ期临床研究疗效例数有效率

(RR)临床收益率

(CBR)CR029.4%