肾上腺受体药物

关于肾上腺受体药物第1页，共54页，2023年，2月20日，星期五第十章肾上腺素能药物肾上腺素能药物肾上腺素能激动剂肾上腺素能拮抗剂(化学结构均为胺类,也称拟交感胺,儿茶酚胺)使肾上腺素能受体兴奋拮抗激动剂的作用第2页，共54页，2023年，2月20日，星期五根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：α受体β受体α1α2血管平滑肌收缩心脏正性变力，心肌收缩胃肠道平滑肌松弛

激动剂（拟似）升压抗休克拮抗剂肾上腺素作用的反转adrenalineneversal）降压改善微循环反馈调节去甲肾上腺素释放血管平滑肌收缩血小板聚集短暂升高血压，持久降血压β1心脏、肾脏、脑干强心和抗休克治疗心率失常降血压，缓解心绞痛β2气管平滑肌血管平滑肌平喘和改善微循环β3脂肪组织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病第3页，共54页，2023年，2月20日，星期五α受体兴奋时，主要表现没皮肤黏膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增加，血压上升；β受体兴奋时，心机收缩力增强，心率加快，增加心血排量；同时松弛骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。凡是兴奋α受体和β受体的药物，临床用于升高血压、抗休克、止血和平喘；具有兴奋β受体，特别是兴奋β2受体的药物，临床主要用于平喘和改善微循环。第4页，共54页，2023年，2月20日，星期五第一节去甲肾上腺素的生物合成、代谢生物合成与代谢去甲肾上腺素（norepinephrine),肾上腺素能神经末梢释放的主要神经递质,也可由肾上腺髓质少量分泌。其合成在甲肾上腺素能神经细胞内和轴突中开始进行，神经末梢含量为细胞体内的3-300倍。第5页，共54页，2023年，2月20日，星期五儿茶酚胺的生物合成途径P234甲基供体——S腺苷甲硫氨酸第6页，共54页，2023年，2月20日，星期五norepinephrine的贮存、释放与归宿：贮存：生物合成的以ATP形成复合物（4:1)贮存于肾上腺素能神经末梢的囊泡中。释放：当神经冲动到达末梢时，囊泡与突触前膜相结合形成裂孔，norepinephrine通过裂孔释放至突触间隙。作用于肾上腺素能受体归属：重新摄入神经细胞的囊泡中贮存被酶代谢第7页，共54页，2023年，2月20日，星期五儿茶酚-O-甲基转移酶去甲肾上腺素的代谢途径MAOCOMTCOMTMAO突触间隙胞浆外周脑内P234单胺氧化酶醛脱氢酶醛还原酶第8页，共54页，2023年，2月20日，星期五作用机理自学第9页，共54页，2023年，2月20日，星期五第二节肾上腺素能激动剂

肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。NorepinephrineEpinephrineDopamine麻黄碱Ephedrine按化学结构分类：1.儿茶酚胺类 2.非儿茶酚胺类按作用的受体分类1.α肾上腺素能激动剂2.β肾上腺素能激动 剂基本结构1899苯乙胺N-甲基转移酶1887第10页，共54页，2023年，2月20日，星期五苯乙胺为肾上腺素能受体激动剂的基本结构第11页，共54页，2023年，2月20日，星期五(一)儿茶酚胺类

肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺异丙肾上腺素多巴酚丁胺第12页，共54页，2023年，2月20日，星期五易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存；（一）儿茶酚类第13页，共54页，2023年，2月20日，星期五

在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。第14页，共54页，2023年，2月20日，星期五（一）儿茶酚类2、易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效;3、儿茶酚胺极性大，中枢作用小;4、β–位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易发生消旋失活*第15页，共54页，2023年，2月20日，星期五β－碳原子消旋化：pH（4）或加热介质中，消旋速度加快第16页，共54页，2023年，2月20日，星期五肾上腺素：R（-）epinephrine酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度应为-10～-12°盐酸异丙肾上腺素：临床（+）isoprenaline盐酸多巴胺：无手性dopamine*盐酸多巴酚丁胺：（+）dobutamine*pH4以下易消旋**第17页，共54页，2023年，2月20日，星期五（一）儿茶酚类5、侧链氨基上取代基越大，β受体选择性越好第18页，共54页，2023年，2月20日，星期五肾上腺素：对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等去甲肾上腺素:对α受体有较强的激动作用,用于各种休克盐酸异丙肾上腺素：为β受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等

αα，ββ第19页，共54页，2023年，2月20日，星期五（一）儿茶酚类6、β–位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）盐酸多巴胺：α和β受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克第20页，共54页，2023年，2月20日，星期五甲基多巴内源性多巴的α－甲基化衍生物邻苯二酚结构，对光和氧不稳定，易于发生氧化反应——加入亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，避光。用途： 中枢性降压药，适用于治疗肾功能不良的高血压。第21页，共54页，2023年，2月20日，星期五（二）非儿茶酚类具苯乙胺结构第22页，共54页，2023年，2月20日，星期五硫酸沙丁胺醇（salbutamol）用途：β2－受体激动剂，平喘12（二）非儿茶酚类1.苯乙胺类1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢不易被酯酶和COMT破坏，口服有效第23页，共54页，2023年，2月20日，星期五硫酸特布他林（terbutaline）为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘非儿茶酚胺结构：体内代谢不发生3位酚羟基的甲基化第24页，共54页，2023年，2月20日，星期五盐酸克仑特罗

(ClenbuterolHydrochloride)

*性质：芳伯氨基——重氮化-偶合反应3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效侧链手性中心强效选择性β2－受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用瘦肉精第25页，共54页，2023年，2月20日，星期五重酒石酸间羟胺(metaraminolbitartrate)主要激动α1受体，适用于各种休克及手术时低血压。不具儿茶酚结构，不是COMT的底物，作用时间比norepineprine长，2.苯异丙胺类(α1受体激动剂)2个手性碳**第26页，共54页，2023年，2月20日，星期五盐酸麻黄碱

（ephedrinehydrochloride）(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐

性质:（1）游离碱的碱性较强

（2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定

（3）冰毒原料，《麻黄素管理办法》

（4）四个光学异构体12(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)用途：混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。

第27页，共54页，2023年，2月20日，星期五(1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体伪麻黄碱碱性比麻黄碱强草酸（+）伪麻黄碱盐在水中溶解性好，草酸（-）麻黄碱难溶支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。用于减轻鼻粘膜和支气管充血，控制支气管哮喘、过敏性反应等。盐酸伪麻黄碱第28页，共54页，2023年，2月20日，星期五噻咯唑林（xylometazoline）羟甲唑林（oxymetazoline）结构特点：咪唑环上2位与取代芳环间有一碳桥，具有苯乙胺的基本骨架。临床应用：治疗鼻充血和眼充血

3.其它类咪唑类选择性的α1受体激动剂第29页，共54页，2023年，2月20日，星期五化学名：2-[（2，6-二氯苯基）亚胺基]咪唑烷盐酸盐盐酸可乐定2-氨基咪唑类亚胺型（主要）氨基型性质：1.2.体内代谢为对羟基可乐定，无降压活性。用途：用于降压，也可以用于吗啡类药品成瘾的戒断。不可突然停药，以免引起交感神经亢进的撤药症状。α2受体激动剂第30页，共54页，2023年，2月20日，星期五胍法辛（guanfacine）胍那苄（guanabenz）

咪唑啉类开环类似物，α2受体激动剂第31页，共54页，2023年，2月20日，星期五（三）构效关系儿茶酚类和非儿茶酚类都具有苯乙胺的基本结构。苯乙胺类肾上腺素能激动剂的的构效关系：1、苯乙胺为必需基本结构，碳链2个C原子活性最好，氨基在生理pH下成季铵阳离子。2、多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟基，R构型具较大活性。第32页，共54页，2023年，2月20日，星期五3、苯环羟基对活性的影响1)苯环3，4-二羟基的存在,显著增强α、β受体活性，但由于儿茶酚结构容易被COMT催化代谢，常常不能口服（如去甲肾上腺素和肾上腺素）2)苯环3，5-二羟基或4位羟基保留，3位羟基改变，β受体活性保留，不易被COMT催化代谢，能口服（如马布特罗、特布他林、克仑特罗对β2受体选择性好，为有效的口服平喘药物）3)苯环仅保留3位羟基，活性降低，β受体活性几乎消除（如间羟胺、去氧肾上腺素为α1受体激动剂）4)苯环无取代基，作用弱，麻黄碱的作用强度为去甲肾上腺素的1/1000，但作用时间是甲肾上腺素的7倍。(为什么?)第33页，共54页，2023年，2月20日，星期五4、侧链氨基的烷基取代基团的大小与受体的选择性有关，N上取代基越大，对β受体的亲和力越大。βα、βα第34页，共54页，2023年，2月20日，星期五5、侧链氨基α碳原子上引入甲基，也即苯异丙胺，由于甲基的空间位阻，阻碍了MAO的催化氧化，作用时间延长，并且形成了新的手性C，影响了药物的受体选择性。如麻黄碱有4个光学异构体。(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)活性最强，临床主要药用异构体第35页，共54页，2023年，2月20日，星期五妥拉唑啉（Tonlazoline）酚妥拉明（Phentolamine）(一).非选择性α受体拮抗剂酚苄明（Phenoxybenzamine）第三节、肾上腺素能拮抗剂

（Adrenergicantagonists）一、α受体拮抗剂：含咪唑环第36页，共54页，2023年，2月20日，星期五妥拉唑林（Tonlazoline）酚妥拉明（Phentolamine）非选择性α受体拮抗剂酚苄明（Phenoxybenzamine）

特点:1）妥拉唑林（Tonlazoline）、酚妥拉明（Phentolamine）结构中含有组胺的部分结构，有较强的组胺样作用（皮肤潮红，胃酸分泌增加）2）酚苄明分子中含β氯乙胺，与抗肿瘤烷化剂的氮芥类似，与体内大分子发生烷基化反应，产生毒性。毒性大，应用有限，临床用于缓解嗜铬细胞瘤的交感样效应第37页，共54页，2023年，2月20日，星期五第三节、肾上腺素能拮抗剂

（Adrenergicantagonists）盐酸哌唑嗪（Prazosin）14(二).选择性突触后α1受体拮抗剂第一个发现的α1受体拮抗剂2-哌嗪-4-氨基-6,7二甲氧基喹唑啉衍生物第38页，共54页，2023年，2月20日，星期五由于本类药物结构相似，作用及作用机制相似。这一类药物由于能选择性地阻断α1受体，不影响α2受体因此能松弛血管平滑肌（降压），但不引起反射性心动过速。临床主要用于良性前列腺增生及高血压病的治疗。特拉唑嗪、多沙唑嗪分子中是极端亲水的四氢呋喃环和二氧六元环取代了哌唑嗪分子中的呋喃环，水溶性增大，血浆半衰期较长，作用时间也延长。故药物动力学性质不同。区别？第39页，共54页，2023年，2月20日，星期五育亨宾（Yohimbine）(三).选择性α2受体拮抗剂第40页，共54页，2023年，2月20日，星期五二.β受体拮抗剂（β－adrenergicreceptorantagonists）β受体拮抗剂竞争性的与肾上腺素能受体结合,阻断肾上腺素能神经递质或β受体激动剂的效应(心率增加,心肌收缩力增强,血管平滑肌收缩和支气管平滑肌舒张）β受体拮抗剂临床上广泛用于治疗心绞痛、心肌梗塞、高血压、心律失常，心衰（CHF）等。第41页，共54页，2023年，2月20日，星期五二.β受体拮抗剂（β－adrenergicreceptorantagonists）1.选择性：非特异性(非选择性)β受体阻断剂 选择性β1受体阻断剂

混合型α/β受体阻断剂

β受体部分激动剂

2.内源性拟交感活性（LSA）第42页，共54页，2023年，2月20日，星期五作用最强选择性最好第43页，共54页，2023年，2月20日，星期五（一）.发展历史Dichloroisoproterenal（DCI）IsoproterenalPronethalolPropranolol芳氧丙胺醇类的基本结构苯乙醇胺类高浓度时阻断肾上腺素能神经递质的支气管平滑肌松弛、心脏兴奋等的效应有内交感活性无内交感活性，但有中枢神经系统的副作用和致癌作用第一个成功用于临床21第44页，共54页，2023年，2月20日，星期五临床常用的芳氧丙胺醇类β受体阻断剂

第45页，共54页，2023年，2月20日，星期五马来酸噻吗洛尔（TimololMaleate）盐酸普萘洛尔（PropranololHydrochloride）非选择性β受体阻断剂(也称β受体阻断剂）RR`P250第46页，共54页，2023年，2月20日，星期五

酒石酸美托洛尔阿替洛尔（Atenolol），氨酰心得安选择性β1受体阻断剂（metoprolol)比索洛尔（Bisopyolol）与其差异？第47页，共54页，2023年，2月20日，星期五非选择性β受体阻断剂对β1、β2受体无选择性，有副作用：在治疗心血管疾病时，因同时阻断β2受体可引起支气管痉挛导致支气管哮喘。选择性的β1受体阻断剂，对心脏的β1受体具有高的选择作用。无非选择性β受体阻断剂的引起支气管哮喘的副作用。苯环4位取代的药物为β1受体阻断剂的结构特点。

混合型α/β受体阻断剂，对α、β受体选择性不强，但对β受体选择性强于α受体，临床主要用于治疗高血压第48页，共54页，2023年，2月20日，星期五C型题（比较选择题）,共20题，每题1分。备选答案在前，试题在后。每组5题。每组题均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答案。每个备选答案可重复选用，也可不选用。

[1-5]

A.去甲肾上腺素B.盐酸麻黄碱C.两者均有D.两者均无[1]兴奋肾上腺素受体[2]具苯乙胺结构[3]具苯异丙胺结构[4]结构中含有两个手性碳原子[5]具抗心律失常作用ABBDC第49页，共54页，2023年，2月20日，星期五盐酸普萘洛尔1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安

性质：