医学交流课件：精准医学临床研究与应用-关键问题、逻辑体系和实施路径

精准医学临床研究与应用——关键问题、逻辑体系和实施路径

关于精准医学的几个关键问题

精准医学临床研究与应用的逻辑体系

精准医学临床研究与应用的实施路径提纲关于精准医学的几个关键问题精准医学：一种新的、综合评估个体的基因、环境和生活方式差异后，所采取的疾病防治方法。何为精准医学？目标：疗效最大化，损害最小化，资源最优化“旧的”疾病防治方法是什么？循证医学，就是医生将自身的临床经验和获得的最佳证据结合起来，最大限度地满足病人的治疗需求，促进病人康复的学问和过程。为何我们需要精准医学？常见临床药物治疗有效率不满意哮喘、糖尿病、抑郁症等-60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎<50%抗肿瘤药物5-24%医疗现状问题疾病控制存在提升空间临床疗效预见度不足常用药物效果各异不良反应较多见医疗纠纷严重患者满意差……药物基因组学：基于个体基因探索药效差异的分子机理：靶点、代谢酶基因差异（2002年~2014年）个体化治疗：根据个体基因差异，修正循证医学方案（2005年~）精准医学：2011年，美国国家智库报告《走向精准医学》；2015年，奥巴马国情咨文：精准医学计划；2015年，精准医学也成为中国的国家意志一脉相承

精准医学的起源和演变

人类基因组计划已经完成生物医学分析技术长足进步大数据工具不断涌现有满意疗效无满意疗效无效不良反应Nature2015个体差异是精准医学的基础“幸运”病人（蓝色）“不幸”病人（红色）循证医学与精准医学的比较传统的循证医学治疗无法防范毒副作用产生循证医学+基因信息明确：指征，禁忌，剂量循证医学精准医学ABA:6-巯嘌呤治疗白血病，按体表面积准确给药，并不能减少严重毒副作用B:按体表面积+代谢酶基因突变信息给药，能有效避免严重毒副作用

三种医学模式共同推进医学进步转化医学：是指导思想，强调对于临床研究来说，临床问题是出发点，临床应用是落脚点。循证医学：是实施医疗行为标准化的必由之路，用“小人群”建立“大人群”标准，但忽视个体差异，是导致不同药物疗效差异的主要原因。精准医学：基于个体基因“内型”，制定个体化治疗方案，是循证医学的重要补充。着眼于医学发展的不同层面和侧面，互为倚重和补充、互相不可替代。基因组学药物基因组学分子病理学病理基因诊断个体化治疗循证医学按指南诊断精准诊断诊断治疗环境大数据++远程和移动医疗+转化医学精准治疗精准医学现代医学是交汇与交融的结果按指南治疗

CRHR1基因

GGCRHR1基因AGCRHR1基因

AAGLCCI1基因

AA35.510GLCCI1基因

AG3716GLCCI1基因

GG11.54.5预判使用ICS六周后平均FEV1的变化（%）轻度改善：平均FEV1提高≤4%，

激素治疗不理想中度改善：平均FEV1提高4~9%，有效明显改善：平均FEV1提高≥9%，

激素敏感CRHR1基因（肾上腺皮质激素释放激素受体1基因）GLCCI1基因（糖皮质激素诱导转录1基因）呼吸科应用：ICS近期疗效预判PharmacogenomicsJ.2013August;13(4):306–311.FCER2基因ICS治疗效应TTIgE水平较低，哮喘发作较轻。ICS连续治疗四年，哮喘加重的风险，~22%。常规剂量给ICS。TCIgE水平较低，哮喘发作较轻。ICS连续治疗四年，哮喘加重的风险，~22%。常规剂量给ICS。CCIgE水平高，哮喘发作较重，需要较高的ICS剂量，才能控制症状。ICS连续治疗四年，哮喘加重的风险，为~65%。难治性哮喘的风险比TT、TC型高2.64倍。治疗前6个月，需要使用超过指南的高剂量的ICS治疗的风险，是AA、AG型的2.46倍。但此基因型ICS能引起IgE水平升高，不适合长期使用ICS。Allergy2011;66:1546–1552JAllergyClinImmunol2007;120:1285-91呼吸科应用：ICS远期疗效预判美国版精准医学短期目标：基于已知癌症基因组信息，扩展可阻断和治疗的肿瘤疾病谱

创新靶向药物的临床研究，促进成人和儿童肿瘤的治疗研究抗肿瘤联合治疗方案获得克服耐药的新知识

药物基因组学发展：正确的患者及药物、准确的剂量确定疾病预防和治疗的新靶点测试移动医疗装置是否可促进健康行为方式奠定精准医学在其他疾病领域的科学基础长期目标：基于新建的百万美国人群队列，全面整合基因组和健康信息药物基因组学知识库美国NIH和HHS主导建立，至2016年4月30日，发布精准药物199个（中国上市116个）美国175个，欧盟92个，日本29个，加拿大103个非靶向药物172个，靶向药物27个PharmGKB给出相关药物信息红色代表必须进行基因检测黄色代表建议进行基因检测绿色代表说明书内容具有可操作性蓝色代表说明书内容仅为提示

氟尿嘧啶，须检测代谢酶DPD基因，基因缺失可导致致死性毒副作用，禁用卡马西平，要求华人用药前必须检测基因HLA-B1502，否则可能出现致死性后果使用前要求检测基因的药物

华法林，据患者基因型，调整剂量，更安全高效

倍他乐克，据患者基因型，调整剂量使用前建议检测基因的药物纳入EMR系统时刻提醒医师

美国版精准医学特点

政府高度重视，上升为战略层面目标明确，定义及涵盖有高度共识研究机构力量整合，知识体系已经构建

教学医院领先实施，风险药物绝对执行

保险公司紧密跟进，提供保障支撑体系为何精准医学在我国火热？2015年1月10日，奥巴马在2015年国情咨文演讲中，谈到了“人类基因组计划”所取得的成果，并宣布了一项新的项目——精准医疗计划（PrecisionMedicineInitiative）。

精准医学在我国的现状

基因组学研究薄弱，成果碎片化创新性靶向药物研究缺乏

建立跨医院的全国性体系者不多研究者多在一个医院内，单点式研究

基因检测预测疾病风险，可信度低

开展个别疾病的风险基因检测（唐筛、耳聋）

根据患者基因特征制定治疗方案能力弱基础医学界临床医学界生物公司学术界对精准医学阐释的差异性中国人群遗传背景与白种人的差异性研究机构竞争与协同需求之间的差异性医疗机构条件和水平的差异性民众认识与现实状况的差异性我们必须面对和解决的“差异性”精准医学临床研究与应用的逻辑体系中国版精准医学计划发布

2016年度项目安排公布

影响严重防诊治可精准化具备研究基础针对的重点疾病心脑血管疾病呼吸系统疾病肿瘤免疫性疾病神经精神疾病糖尿病罕见病

呼吸与危重症学科布局所属任务项目名称2016年启动2017年启动2.3重大疾病专病队列研究重点方向21：呼吸系统疾病专病队列研究代华平4.1基于组学特征谱的疾病分子分型研究重点方向43：基于组学特征谱的呼吸系统疾病分子分型研究文富强卢文菊高占成4.5

疾病诊疗规范及应用方案的精准化研究重点方向58：呼吸系统疾病诊疗规范及应用方案的精准化研究翟振国徐作军李靖4.7个体化治疗靶标发现与新技术研发重点方向65：呼吸疾病个体化治疗靶标发现与新技术研发1项5.3

国家精准医疗体系建设与推广重点方向82：国家精准医疗体系建设与推广1项什么事？构建我国精准医学体系谁来做？研究机构、医疗机构、其他机构等做多快？五年（2016-2020年）做多好？客观数据、第三方评估、社会反响如何分层实施？预定的实施方案用“五维做事法”剖析精准医学任务1组学技术研发任务2大型健康队列大型专病队列健康人群变异数据疾病人群变异数据任务3大数据分析关键技术任务4精准防诊治方案信息采集全基因组测序其他各组学分析发现变异序列数据分析组学数据分析分析变异变异与疾病关系临床路径个性化诊断治疗任务5示范体系建设内容框架及逻辑关系

全链条设计一体化实施任务研究机构医疗机构新一代临床用生命组学技术研发为主大规模人群队列研究为辅为主精准医学大数据的资源整合、存储、利用与共享平台建设为主疾病防诊治方案的精准化研究为辅为主精准医疗集成应用示范体系建设为主

各任务主要承担者临床研究与应用基础研究医疗机构研究机构

医疗机构的角色定位应用推广精准诊治防方案队列建设？

目前构架存在的问题协同性：医疗机构与研究机构之间、不同研究机构之间、不同医疗机构之间、二者与其他相关机构之间等共享性：样本、数据、技术平台等竞争性：项目申报、承担和结题分割性：各种资源的主观性和客观性独立，尚无成熟共享机制理想很丰满现实很骨感精准医学临床研究与应用的实施路径2004年起，王辰教授团队率先启动药物基因组学研究2004-2011年，实施基因检测方法的比较和研究，初步建立精准医学治疗方案，建立精准医学团队2010年起，开展精准医学在全国的推广2012年起，精准医学治疗直接服务中央保健，应用于复杂疾病患者1500余例精准医学在中国的起步

2010年：依托中国健康促进基金会开展“临床个体化药学服务”卫计委批复全国临床药学促进工程

2013年：实施“个体化医学专项资助项目”将精准医学治疗方案向全国辐射中国健促会推动个体化医疗专项

2014年：委托上海临检中心，对各地“个体化药物治疗中心”实施室间质评建立高标准临床基因检测管理体系

2013-2015年：在全国177家三甲医院建立“精准医学中心”

或“个体化药物治疗中心”同步将精准医学方案辐射177家医院另100家医院在筹建中待开展地区：

西藏、贵州、内蒙古、重庆、辽宁、广西、宁夏推动全国建立中心网络

2015年：挂靠中日医院对全国精准医学中心提供指导成立全国精准医学管理中心

2015年12月24日：中日医院牵头，21家高水平三甲医院联合发起，成立中国精准医学临床研究与应用联盟宗旨：规范、协同、整合、共赢目标：构建规范的技术、培训、服务和管理平台使命：多病种队列建设，临床研究与应用体系构建在中日医院开展临床研究与应用的体系建设的探索与实施医疗机构的“样板化建设”

中日举措：成立医疗联合体以中日医院已经建立的全国远程网络为基础（涵盖全国各地2000多家医院）遴选1000家左右，建立中国精准医学临床研究与应用医疗联合体充分考虑医院等级、省份分布等因素推广精准医学治疗方案，同质化实施指导建立标准化的检测技术平台、结果解读策略等医院具备相关的意愿、条件和资金

中日举措：发布首个专家共识

收录在我国上市的116种个体化药物编译PharmGKB信息提供完整的重要参考文献联盟21家单位200余位专家

2016年7月人民卫生出版社出版

2.0版本编撰计划制定中中日举措：操作手册编写

中日举措：启动培训与质评

精准医学中心协同信息处完成

个体化药物信息与HIS系统对接

对111中个体化药物进行特殊标注中日举措：改造HIS系统HIS系统即时提示：该药品药效和安全与患者基因多态性相关，建议行基因检测

开设多学科精准医学联合门诊，对疑难重症患者开展精准治疗药物相关基因监测，指导用药方案调整组建临床医生+药物咨询师联合工作模式累