药物临床试验监管政策研究

药物临床试验监管政策研究

药物临床试验是药品开发过程中的重要阶段，是评价药物安全性和有效性的关键环节，其结果是药品注册上市的主要依据，同时也为药品上市后临床使用提供经验和指导。国际上普遍认同，药物临床试验研究在药品的整个生命周期中占据重要地位。因而，加强药物临床试验监管势在必行。开展药物临床试验监管政策研究，对于促进新药研发、保护受试者权益和履行监管职责都非常有必要。一我国药物临床试验监管体系和要求（一）法律法规体系我国目前已初步建立药物临床试验监管的法律体系。该体系以《中华人民共和国药品管理法》为主体，由相关行政法规、部门规章、规范性文件和药品标准等组成（见表1）。表1我国药物临床试验监管的主要法律法规（二）监管机构及要求1.监管机构药物临床试验的监管机构是国家食品药品监督管理局（以下简称国家局）、卫生部、省级食品药品监督管理局（以下简称省局）及卫生厅（局）。药品监管部门负责药物临床试验的审批审评、GCP实施、临床试验现场核查等大部分监管工作；药品监管部门和卫生行政部门共同管理药物临床试验机构的资格认定。[1]2.监管要求（1）临床试验申请之前一是药物临床试验机构资格认定。药物临床试验申请经国家局批准后，申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构。这种资格准入性许可由国家局和卫生部直接组织实施。具体申请程序如图1所示。图1资格认定申办流程二是伦理委员会备案。伦理委员会是指由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理委员会成立后应及时向国家局和省局备案。（2）提出药物临床试验申请《药品管理法》第二十九条规定，研制新药，必须按照有关规定如实报送有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。具体申请程序如图2所示。图2新药临床试验申请的基本流程（3）临床试验申请审批通过临床试验申请审批通过后，药品监管部门可以依法实施日常检查及有因检查。日常检查是指药品监管部门有计划地对辖区内已获得资格认定的医疗机构、已备案的伦理委员会和已获得批准的临床试验开展日常监督，检查其运行过程中GCP执行情况。检查部门主要是省局和卫生厅（局）。有因检查是指药品监管部门针对举报或新药审评中发现的问题，以及药品监管部门认为须进行核查的其他情形而进行的检查。（4）完成临床试验后提出药物上市申请申请人在完成药物临床试验后申请注册上市时，药品监管部门应当进行药品注册现场检查。该检查是针对所受理药品注册申请的药物临床试验项目进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程，是一种针对申请项目的溯源性检查。检查通常由省局组织实施，国家局仅负责进口药品注册核查。二我国药物临床试验实施的现状（一）临床试验申请审批现状我国对药物临床试验实行审批制。新药临床试验申请从省局受理到获批，法定时限为145日，获准进入特殊审批的品种为135日。2010年，国家局发放916个《药物临床试验批件》，批准32个全新化合物进入临床研究，批准158件国际多中心临床研究申请。与2009年相比，2010年批准进入临床研究的药物总数有所增加[2]（见表2和表3）。表22010年我国批准药物临床试验情况（以受理号计）表32009年与2010年我国批准药物临床试验数量比较（以受理号计）（二）各参与方GCP执行现状我国现行GCP是国家局参照国际公认原则，通过总结旧版实施经验而重新修订和颁布的。其内容基本符合国际标准。药物临床实验的有效实施，很大程度上取决于各参与方对GCP的有效执行。1.药物临床试验机构截至2011年12月6日，国家局认定333家药物临床试验机构，发给“药物临床试验机构资格认定证书”。[3]这些药物临床试验机构有以下特点：数量分布资源集中，70%以上分布于北京、广东、上海、江苏等10个省市；[4]试验水平差距较大，发达地区与不发达地区的试验机构在机构管理、GCP执行等方面存在一定差距；申请专业发展不平衡，医疗水平较高的医院，申请的专业也较多。[5]2.伦理委员会我国大部分伦理委员会是在2004年启动药物临床试验机构资格认定工作后成立，大多设立于医疗机构中，成员大多为医疗机构的行政或/和专业负责人[6]，尚不存在独立于各类机构的伦理委员会。目前，全国设立的各级各类伦理委员会大约500个，具备独立工作的条件和能力、工作程序规范的约占20%。[7]3.申办者在我国，申办者通常为制药公司，也有其他组织和机构。目前，由于申办者自身水平不一，在协助研究者做好临床试验工作时，对临床试验的质量控制和质量保证能力也参差不齐。4.合同研究组织（ContractResearchOrganization，CRO）CRO[8]承担部分临床研究工作是目前医药行业的发展热点。在国际CRO的带动下和中国鼓励新药研发政策的大环境下，我国CRO行业得到了迅速发展。在短短七八年时间内，我国已涌现了400多家CRO，主要集中在北京中关村、成都高新区、上海张江高科技园区等地区。[9]但由于法律法规对于CRO的职责未做明确界定，CRO承担的实际是申办者的部分或全部职能，如何有效地规范CRO的合同行为给监管带来了挑战。三我国药物临床试验实施和监管各阶段存在的问题（一）临床试验申请审批环节存在的问题1.从申请人角度分析（1）研究水平参差不齐，临床试验方案粗略由于地区差异以及自身条件所限，药物临床试验申请人对于法规、指导原则的规定和要求理解程度不同，实施的临床前研究水平参差不齐，导致递交的药物临床试验申请质量高低不同。在药物临床试验申请中，递交的临床试验方案往往很粗略，许多方案的制订甚至不与研究者讨论和磋商，仅由申请人自行设计完成。（2）对临床试验备案制度重视不足一方面，由于我国尚未对药品注册人员进行资格准入，有些注册人员身兼数职，对于临床试验备案制度学习不够，不知而不为、忘记而不为的不在少数；另一方面，由于临床试验备案制度不具备约束力，违反规定也没有相应处罚条款，在日后检查中也无制度关联，知而不为的情况也时有发生。2.从监管者角度分析（1）临床试验申请审批超时严重我国注册制度上的两级审查模式，使国家和地方注册审批资源和程序整合为一体，打破了国家审评资源有限的瓶颈，但是，这种串联式的注册程序，使国内药品审查的全过程耗费时间显得较为冗长。据文献显示，其实际审批时间远远超过法定时间，为一年到两年半。（2）药物研究指导原则数量少、覆盖面窄药物研发是一个科学发现的过程，监管部门应当通过制定并不断修订技术指南来指导研发，规范药品研发行为，提升研发整体水平。截至2013年2月28日，我国已发布各类药物研发指导原则共计107个，其中28个与药物临床试验有关[10]（见表4）。以美国FDA为例，据CDER2012年11月19日更新的药品综合指南目录，目前美国FDA实施的有效指南共有595个，其中与临床试验有关的至少有138个。[11]相比于其他发达国家，我国的药物研发指导原则数量较少，不同领域的指导原则欠缺。表4我国药物研发指导原则颁布情况（二）临床试验实施过程环节存在的问题1.从临床试验实施者角度分析（1）药物研究机构和研究者水平参差不齐由于地区性差异，我国药物临床试验机构的临床试验水平并不均衡。调查显示，2008年，全国169家药物临床试验机构中，有66家机构的223个专业未开展临床试验。另外，研究者本身素质和经验也高低不一。著名医院的研究者由于是某一领域的权威，往往承接该领域药物临床试验的机会多，在实战中积累了丰富的临床试验风险控制经验。而在偏远地区的研究者由于长期缺乏实战经验，在对GCP的理解、试验方案的依从性、质量控制等方面存在着不小的差距。（2）对受试者的权益保护不够通过伦理审查和知情同意保障受试者权益力度不够。在伦理审查环节，一是伦理委员会作为医院的内设机构，其伦理审查的公正性和独立性不可避免地受到医院决策者权力和意志的影响。二是我国的伦理审查在取得药物临床试验批准之后进行，对于已获国家局批准的临床试验申请给予伦理审查不通过要面临的压力不可小觑，伦理审查走过场的情况不在少数。三是伦理委员会履行跟踪审查的职责能力还不强。在知情同意环节也存在许多问题，如知情同意书用语不够通俗易懂或过于冗长；知情同意书上缺少与研究者联系的信息等；或在解释知情同意内容时，给予患者不恰当的胁迫或者利诱，致使受试者完全依赖医生，无法自行正确判断并做出决定等。（3）药物临床试验研究过程欠规范药物临床试验的研究者是在医疗机构执业的医生。他们在医院从事大量复杂烦琐的医疗工作，同时还实施临床试验，其精力和时间将不可避免地被分散，过程管理的强度和力度也会受到影响，致使研究过程规范性不够。如病例报告表的录入就出现“同一个人同一时间同一支笔”的现象。研究医生、研究护士、检验人员等在具体实施试验时执行标准操作规程也欠规范。2.从临床试验监管者角度分析（1）药物临床试验备案制度尚未发挥积极作用申办者将研究方案及有关文件送至国家局备案时，国家局仅进行备案登记并记录在案，省局也仅进行签收、记录和存档，尚未将备案信息纳入信息共享平台进行统一管理，首次备案后也无规定要求进行后续更新备案，药品监管部门无法及时获知临床试验动态数据和变更情况。（2）药物临床试验强制注册连动机制尚未正式建立近年来，药物临床试验透明化已成为世界医药行业的热点话题。临床试验的信息公开，不仅让研究者以及申办者的各项操作更加透明，而且要求他们必须随时接受社会公众以及政府部门的关注和质疑。2004年，我国开始摸索以信息公开为目的的临床试验注册制度。中国临床试验注册中心在2007年5月正式开始运行。[12]然而该中心是在卫生部循证医学中心的支持下建立，属于非官方的自愿注册行为。历经几年发展，注册数量及注册内容都较少，效果并不乐观。（3）药物临床试验事中监管手段运用频次较低我国在GCP的实施和管理方面起步较晚；GCP检查人员相对不足，省局肩负的日常监督工作尚未全面开展。2008年，全国仅4个省局开展了日常检查，涉及19家机构的92个临床试验项目。虽然法律规定药品监管部门可对药物临床试验实施过程开展有因和日常检查，但目前的GCP检查多为事后检查，这些过程监管手段或因形式有限或因执行不力而缺乏有效性。（三）临床试验事后监管环节存在的问题1.从临床试验实施者角度分析临床试验实施者存在应付检查的情况。一个药物临床试验结束后，申办者、研究者、试验机构和CRO为了顺利通过检查，部分存在对试验记录进行涂改，对遗失资料进行掩饰，对统计数据随意剔除，工作缺乏责任心，临床数据录入错误百出，由于检查员更换频繁，无法核实检查报告等情况。2.从监管者角度分析（1）以检查机构为主，抽查比例不高药物临床试验现场核查以检查临床试验机构为主，很少检查申办者、CRO等其他参与实施方。对于药物临床试验涉及多家甚至数十家机构的，基本以一定比例抽查为主，未全面核查所有中心，较难全面评价试验质量。（2）药物临床试验现场核查标准和判定关联度不高，临床试验数据库核查尚在探索中，现场核查通过率高药物临床试验现场核查主要依据《药物现场核查规定管理规定》（2008年5月23日发布实施）进行。该《规定》的核查结论仅由核查未发现真实性问题，且与申报资料一致来判定，与核查标准的关联度不高。另外，由于临床试验数据库的机密性和专业性，我国的临床试验核查尚未覆盖对临床数据库的确证。再者，我国临床试验核查通过率极高。2009年国家局的一项调研显示，全国实际现场核查了3721个品种，通过率为100%。（3）药物临床试验异地核查责任承担机制尚不成熟随着药物研发打破地域局限，区域集聚趋势呈现，跨省药物临床试验研究越来越多。国家局2009年统计年报显示，全国实际现场核查3721个品种中，委托外省核查267个，接受外省委托核查418个。特别是北京、江苏、浙江、广东、上海等药物研发活跃、研究机构多的省份，接受外省委托任务重。实际操作是，受理省局委托试验所在地省局进行核查，由所在地省局出具核查报告，报告质量由受理省局负责。这种权责不对等的操作方式为日后可能发生的药物申请责任追究埋下了隐患。对于跨国进行临床试验的申请，我国尚在探索国际核查机制。四美国临床试验监管制度概述（一）美国临床试验监管现状1.药物临床研究申请（InvestigationalNewDrug，IND）美国IND实施“备案制”，即申请人递交IND至FDA，FDA在30日内不做出拒绝回复，该临床试验即可实施。IND的发起人可以是个人、制药企业、政府机构、学术机构、私人组织或其他组织；IND的目的可以是上市销售，也可以是科学研究。美国开展临床试验不存在机构认证机制，只要临床试验的主要研究者是有资质的医生，具有行医执照，就可以进行临床试验。美国FDA对临床试验的监管有三种行政命令：暂缓临床研究（hold）、终止临床研究（terminal）和临床研究未决（pending）。[13]暂缓临床研究还可分为完全暂缓和部分暂缓。申请人在提交申请资料前可以进行“IND前咨询”（Pre-INDconsultantprogram），向FDA咨询临床前研究、临床研究及IND申请资料等有关问题。2.美国药物临床试验强制注册制度美国是最早实施临床试验注册制度的国家，拥有全球最大的注册库和相对完善的注册体系。注册库ClinicalT由美国国家卫生研究院（NationalInstituteofHealth，NIH）建立。药物临床试验强制注册制度由FDAAA法案规定必须实施：临床试验负责人必须在该网站上提交试验注册信息。试验方案注册系统（ProtocolRegistrationSystem，PRS）会对每个首次注册的试验赋予唯一的临床试验识别码。在临床试验实施过程中，试验负责人应当及时更新信息。NIH处理更新信息时同时保存原来信息，以便公众对其全程跟踪，了解临床试验的变化情况。同时，FDAAA法案规定了监督保障措施，以保障制度的有效运行：①申请联邦政府资助的临床试验，其试验负责人应当在其申请表或日常进度报告中提交表明临床试验已经注册的证明；②申办者在向FDA提交产品上市申请时，须同时提交表明临床试验已经注册的证明；③试验负责人应当确保提交给NIH的信息真实、没有误导性；④NIH对未按要求提交临床试验信息的行为进行公开通告。FDAAA法案对于下述违法行为也制定了可操作性的惩罚措施，并将处以不超过1万美元的罚款：①没有提供上述证明或者提供虚假证明的；②应当依法注册却未注册的；③提交的临床试验信息为虚假信息的；④如果试验负责人在NIH发出公开通告的30日后仍未进行改正的，从第31日开始，可以对其处以每日不超过1万美元的罚款，直至其改正为止。3.生物研究监测项目（BioresearchMonitoringProgram，BIMO）1977年，美国FDA建立了BIMO[14]，对临床试验进行现场检查，以保障受试者安全并确保临床试验数据的质量和真实性。BIMO由FDA的监管事务办公室（OfficeofRegulatoryAffairs，ORA）执行，分为监督检查和有因检查两种形式。监督检查为日常检查，通常针对已完成的临床试验。当FDA收到对临床试验的投诉、在其他相似的临床研究中发现问题，FDA将启动有因检查。有因检查主要针对正在进行中的临床试验。BIMO检查的结果分为三个等级：无措施（NoActionIndicated，NAI）、自愿采取措施（VoluntaryActionIndicated，VAI）、官方采取措施（OfficialActionIndicated，OAI）[15]。2012年FDA所有中心（包括器械等）对研究者的BIMO检查结果为，3%为OAI，41%为VAI，56%为NAI。值得注意的是，FDA对临床试验的检查不仅针对临床试验者，还包括了伦理委员会、申办者、检查员和CRO等。2012年，FDA的CDER（CenterforDrugEvaluationandResearch）和CBER（CenterforBiologicsEvaluationandResearch）实施的与GCP有关的639项BIMO检查中，针对研究者有476项，占74.5%；针对伦理委员会有102项，占16.0%；针对申办者、检查员及CRO有61项，占9.5%[16]（见图3）。图32012年FDA实施的与GCP有关的BIMO检查4.伦理委员会（InstitutionalReviewBoard，IRB）注册制度在美国，人体研究保护办公室（OfficeofHumanResearchProtection，OHRP）负责监管所有联邦政府资助的人体研究的规范性。在药物临床试验中，IRB是监督研究者工作的最主要组织。凡是对联邦政府资助的临床试验进行伦理审查的IRB必须在OHRP进行注册，同时提供联邦范围的承诺（FederalwideAssurance，FWA）。截至2012年2月15日，OHRP网站上已有8421家成功注册的IRB。[17]（二）美国临床试验监管的借鉴意义1.科学的监管理念药物研发是一个科学过程，体外或动物试验研究无法完全预测药物在人体的安全性和有效性。FDA对IND的审查理念则较好地实现了尊重科学和有效监管的双赢。IND虽为备案，但FDA会给申请人提出指导性或倾向性的意见，让申请人对于临床实验的设计和存在的风险有清晰的认识。在保障药物基本安全的前提下，FDA允许药物尽早进入前期临床试验，以提高新药研发效率。临床实验中及时发现在研药物的缺陷并终止，以减少后期研发投入的损失。同时，美国FDA的药品注册管理体系按照法案、管理规定、技术指导原则进行层级设计。法案和管理规定具有强制力，明确可为和不可为；技术指导原则具有指南性，以跟上科学发展步伐不断更新技术要求。这也是科学监管的一种体现。2.临床试验的动态监管美国药物临床试验强制注册制度极大地促进了试验透明化进程，强化了临床试验的管理，成为美国FDA对临床试验动态监管的有效手段。同时，FDAAA法案规定的监督保障措施和违法惩罚措施，也使美国FDA对临床试验动态监管的要求明确、保障关联、惩罚有度，值得借鉴。3.职业精神的培育美国FDA也非常注重通过各种培训来培育临床试验参与各方的职业精神。FDA在网上开设了很多培训课程，学员可通过证书或者学分形式固定培训成果。如FDA的法规事务办公室（OfficeofRegulatoryAffairs，ORA）开设的100多个课程，覆盖药品、器械和食品等领域；FDA-CDER开展的网上课程，既有针对监管者、药厂的，也有针对研究者和临床护士的。同时，各类非政府组织的网上学习课程也层出不穷。如2000年建立的教育网站（CollaborativeInstitutionalTrainingInitiative，CITI），专门针对人体试验的受试者保护进行培训。该网站针对研究者和IRB等的不同身份分别设计不同课程，课程证书得到行业普遍认可。该网站目前全球合作机构已达1000多家。[18]五完善我国药物临床试验监管的对策建议对于药品监管部门而言，如何在资源有限的情况下，在严格执法、保证公平和促进行业发展之间找到平衡点一直是个难题。本文试图从临床试验监管的法规设计和监管策略两方面提出对策建议，以抛砖引玉。（一）临床试验全过程监管的法规设计1.加强法规的连贯性与相互支持性我国已基本建立了药物临床试验监管的法律法规体系，并在逐步完善和增订中。但药品注册法规经历了频繁的修订和调整，一定程度上给企业造成了审评尺度不统一无所适从、监管政策变更风险大无法预期的困难。建议法律法规的修订一定要有前瞻性、延续性和稳定性，技术性法规、审查标准和指导原则要有连贯性、统一性和相互支持性。2.强化责任意识，增强惩罚措施现行法律法规对于临床试验实施主体规定了详细的责任，但缺乏违反责任时相应的惩罚手段。如伦理委员会违规行为的界定和处罚处于无法可依的状态。建议在强化各实施主体责任意识的同时，必须建立相应的惩罚机制，以体现法律的威慑力。3.第三方责任承担机制的建设新药上市前的临床试验中未知因素很多，受试者面临的风险很大。建议制定包含详细的受试者权益保护条款的法规，或在关于临床试验的法律中明确要求参与各方必须保护受试者的合法权益，并引进临床试验的保险制度，以保险条款落实对受试者的权益保护。（二）临床试验各阶段的监管策略当前，临床试验机构的研究水平参差不齐，研究者对安全性的评估和监测能力不一，参与各方对受试者的保护意识不强。要想突破这一困境，药品监管部门必须依据临床试验各个环节的不同特点寻找突破口。1.临床试验申请审批环节：建立多方保障机制，优化和改善审批进程首先，应当保障新药临床试验的审评资源，扭转审批超时的局面。在人力资源上，尽可能增加技术审评人员的数量，提高审评的综合素质。在技术资源上，应当完备法律、法规和技术指导原则三层层级体系，明确各层级的目标。尤其是技术指导原则，应当紧跟科学技术的发展，不断制定和更新，全面指导新药临床试验研究。在提高审评效率方面，可尝试新药、仿制药和补充申请审评队伍相对独立，修订法规逐步调整对临床试验准入的申报资料要求，将与申报生产相似的全面审查改为有针对性的审查，重点审查安全性资料和临床试验方案，尊重新药研发的客观规律。其次，积极倡导和要求临床试验机构建设，提升研究者的职业精神，接轨国际化水平，确保新药临床试验批准后规范实施GCP。最后，呼吁和强调IRB的