生物转运和转化

关于生物转运和转化第1页，共108页，2023年，2月20日，星期五环境污染物与机体接触进入血液分布到组织代谢排泄化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，都是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运（biotransport）。化学物质在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，称为生物转化（biotransformation）。第2页，共108页，2023年，2月20日，星期五3

ADME

机体对化学物的处置(disposition)包括4个过程：

吸收(absorption)

分布(distribution)

代谢(metabolism)

排泄(excretion)

吸收、分布、排泄——生物转运(biotransportation▲)机制有共同点，类似于物理性过程。

化学物代谢变化过程——生物转化(biotransformation)。

化学物代谢＋排泄——消除(elimination)。ADME过程4个过程可同时发生

相互作用、相互影响第3页，共108页，2023年，2月20日，星期五4化学物质通过各种途径进入机体并被机体吸收，经血液运输分布到各个组织器官，它们被储存或在组织细胞内发生化学结构和性质的变化，最后化学物本身或其代谢产物通过各种途径排出体外。化学物产生毒效应的强度或毒性大小决定于靶器官的化学物浓度或其代谢物浓度，而靶器官的浓度又取决于该化学物的吸收、分布、生物转化和排泄。因此化学物质在体内的生物过程与化学物的毒效应和毒性有密切关系。第4页，共108页，2023年，2月20日，星期五5化学物质通过各种途径进入机体并被机体吸收，经血液运输分布到各个组织器官，它们被储存或在组织细胞内发生化学结构和性质的变化，最后化学物本身或其代谢产物通过各种途径排出体外。化学物产生毒效应的强度或毒性大小决定于靶器官的化学物浓度或其代谢物浓度，而靶器官的浓度又取决于该化学物的吸收、分布、生物转化和排泄。因此化学物质在体内的生物过程与化学物的毒效应和毒性有密切关系。第5页，共108页，2023年，2月20日，星期五主要内容第一部分：生物转运外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程第二部分：生物转化外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变为新的代谢产物第三部分：代谢动力学用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随时间变化的规律；研究毒物代谢的量变的经时过程第6页，共108页，2023年，2月20日，星期五污染物在体内的吸收、分布与排泄第7页，共108页，2023年，2月20日，星期五第一部分：生物转运生物膜真核细胞质膜(细胞膜)：包围在细胞外的膜内膜：各种细胞器的膜核膜、线粒体膜、内质网膜等

生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通过各种生物膜屏障才能进出细胞、组织和机体。生物膜细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。细胞器是细胞质中具有一定结构和功能的微结构第8页，共108页，2023年，2月20日，星期五第一节生物膜和生物转运

化学物质在体内的生物转运是一个及其复杂的生物学过程。毒物可通过多种途径侵入机体，但不论哪知途径，都必须通过细胞膜才能进入体内。同样，毒物在体内的分布，也要通过多种细胞的细胞膜。最后经肝脏排入胆汁、肠道或经肾脏排入尿液也需要通过细胞膜。

化学物吸收、分布、排泄的过程就是通过生物膜的过程。第9页，共108页，2023年，2月20日，星期五生物膜：是细胞膜（也称质膜)和细胞器膜的总称

生物膜结构：（1）脂质双分子层。头：卵磷脂等，水相。尾：脂肪酸链，脂相。生物膜的流动性主要取决于不饱和脂肪酸的结构和数量，不饱和脂肪酸数量越多，流动性越大，促进膜的转运功能。（2）镶嵌蛋白。结构蛋白/受体/酶/载体/离子通道等。（3）膜孔。水溶性小分子通过。生物膜和生物转运第10页，共108页，2023年，2月20日，星期五1.1生物膜的结构第11页，共108页，2023年，2月20日，星期五

生物膜三大功能：

①隔离功能，包绕和分隔内外环境；

②是进行很多重要生化反应/生命现象场所；

③物质交换屏障。

生物膜——某些毒物的毒作用靶。膜毒理学生物膜和生物转运第12页，共108页，2023年，2月20日，星期五生物转运方式简单扩散(单纯扩散)(simplediffusion)被动转运(passivetrsport)顺浓度梯度不耗能滤过(filtration)易化扩散(facilitateddisffusion)特殊转运(specialiedransport)生物转运(biotransportation)主动转运(activetransport)耗能，逆梯度胞饮(颗粒物)(pinocytosis)胞吞作用(endocytosis)膜动转运(cytosis)耗能，逆梯度吞噬(液滴)(phagocytosis)胞吐作用

(exocytosis)第13页，共108页，2023年，2月20日，星期五简单扩散是外源化学物主要的转运方式。

简单扩散特点：①顺浓度梯度；②不耗能；③不需载体；④不受饱和限速；⑤不受竞争抑制影响。

简单扩散条件：①浓度梯度；②脂溶性；③非解离状态。

解离型：极性大，脂溶性小——难以扩散；

非解离型：极性小，脂溶性大——易于扩散。生物膜和生物转运第14页，共108页，2023年，2月20日，星期五化学物的脂溶性(亲脂性)可用脂/水分配系数(lipid-waterpartitioncoefficient)表示：当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

化学物脂-水分配系数越大，经膜扩散转运速度越快。脂溶性化学物易于以被动扩散方式通过生物膜。生物膜和生物转运第15页，共108页，2023年，2月20日，星期五影响因素有：（1）膜两侧化学物的浓度差（2）脂/水分配系数：物质在脂质中的溶解度与其在水中的溶解度之比。脂/水分配系数越大越易透过生物膜。但过大也不易透过。只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经过简单扩散的方式进入生物膜。乙醇（3）化学物质的解离度和体液的pH：解离度越大越难以简单扩散的方式透过生物膜。体液的pH可以影响弱酸、弱碱的解离度。第16页，共108页，2023年，2月20日，星期五2、滤过

是化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。孔道由嵌入脂质双分子层的蛋白质中的亲水性氨基酸组成，凡直径小于膜孔的化学物质都可随水流透过。滤过影响因素1）膜孔大小：一般<4nm；毛细血管和肾小球细胞膜上有较大的膜孔70nm2）分子量<100-200的化合物可通过4nm孔，如Pb、Mn、Cd盐；3）肾小球滤过：除蛋白质外，其余溶于血浆中的物质均可滤过第17页，共108页，2023年，2月20日，星期五（二）特殊转运1、主动转运activetransport

化学物伴随能量的消耗由低浓度向高浓度转运透过生物膜的过程。

主要特点：需有载体（蛋白）消耗能量载体具有选择性载体有一定容量共用一个载体的化学物之间可发生竞争性抑制。第18页，共108页，2023年，2月20日，星期五每一循环消耗一个ATP,转运出三个Na+，转进两个K+第19页，共108页，2023年，2月20日，星期五

2、易化扩散facilitateddiffusion不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度移动的过程。特点：有载体参加；不消耗能量。

第20页，共108页，2023年，2月20日，星期五

3、吞噬和胞饮——膜动转运cytosis吞噬作用

phagocytosis：一些固态颗粒物与细胞膜上的某种蛋白质发生作用，引起膜的外包或内凹，将异物包围进入细胞。吞入物通常是较大的颗粒。吞噬作用只限于几种特殊的细胞类型，如巨噬细胞和中性粒细胞。第21页，共108页，2023年，2月20日，星期五

胞饮作用（pinocytosis）是一种非选择性的连续摄取细胞外基质中液滴的内吞过程。吞入的物质通常是液体或溶解物。

入侵机体细胞的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、偶氮色素都可通过吞噬作用被细胞清除。第22页，共108页，2023年，2月20日，星期五外来毒物以何种方式通过细胞膜，主要取决于毒物本身的化学结构，理化性质及各种组织细胞膜的结构特征。第23页，共108页，2023年，2月20日，星期五

第二节吸收

吸收(absorption)：指外源化学物从接触部位的生物膜转运至血循环的过程。

外源化学物与营养素和具有生物学重要性的物质在吸收机理方面并无差别。

吸收途径(染毒途径)主要有：①R道；②消化道；③皮肤；毒理学实验也用特殊途径——④注射(腹腔/静脉/肌肉/皮下)…第24页，共108页，2023年，2月20日，星期五吸收

环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。主要通过消化道、呼吸道和皮肤吸收

1、消化道吸收是吸收环境化学物的主要途径。消化道的任何部位均有吸收作用，主要在小肠。第25页，共108页，2023年，2月20日，星期五经胃肠道吸收的外源化合物主要通过下列转运方式：（1）简单扩散

是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。（2）滤过

小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道，分子量100左右，直径小于亲水性孔道的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收。（3）主动转运机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。（4）胞吞作用

偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞作用进入肠粘膜上皮细胞。第26页，共108页，2023年，2月20日，星期五

影响吸收的因素：（1）消化道中的酶类和菌丛，可改变某些化学物毒性（2）胃肠道内容物的种类和数量、排空时间、蠕动状态。（3）环境化学物的溶解度和分散度。分散度大，易于吸收。第27页，共108页，2023年，2月20日，星期五首过清除（firstpasselimination)：经胃肠道吸收的外源性化学物质通过门脉系统首先到达肝脏，首先进行生物转化，再进入体循环，这种现象称为首过消除。到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响毒效应的性质和轻度。第28页，共108页，2023年，2月20日，星期五

二、经呼吸道吸收

是生产性毒物和大气污染物进入机体的主要途径。每人每天气体交换量平均10～12m3

之多，一般劳动强度的工人8小时需呼吸10m3

空气。

肺泡数量多（约3亿个），总表面积大（50～100m2），壁薄（2层细胞），毛细血管丰富，毛细血管与肺泡极为接近（10μm），空气在肺泡内流速慢。所以毒物经肺吸收极快。

第29页，共108页，2023年，2月20日，星期五2、呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数高的物质。不同形态的化学物质经呼吸道吸收的机制不同

吸收特点：吸收的外来化合物直接进入血液循环而分布全身，与胃肠道吸收不同。

主要方式：简单扩散第30页，共108页，2023年，2月20日，星期五1、气态物质（气体和蒸气）主要以简单扩散的形式吸收。影响因素：①水溶性影响吸收（作用）部位。

②

肺泡-血液物质浓度(分压)差。

③气态物质在血中溶解度；吸收第31页，共108页，2023年，2月20日，星期五④血-气分配系数

(blood-gaspartitioncoefficient)：

气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液中与肺泡气中的浓度之比。

系数越大，越容易被吸收。

如乙醇血气配数1300，乙醚15，CS25，乙烯0.4，说明乙醇＞乙醚＞CS2＞乙烯肺泡吸收。

吸收第32页，共108页，2023年，2月20日，星期五

⑤肺通气量(R频率和深度)；对血气分配系数高的化学物质尤为重要。

⑤血流量，血气配数小的气体物质肺吸收速率主要取决于经肺血流量(灌注限制性)。

吸收第33页，共108页，2023年，2月20日，星期五

2、气溶胶

影响因素主要是颗粒大小和水溶性。

颗粒大小影响沉积部位。

水溶性影响吸收速度。

Φ≥5μm→鼻咽部沉积，在有纤毛的鼻表面粘液层，通过纤毛运动推动不容性颗粒物。这些颗粒物和经口吸入的颗粒物在数分钟内被咽下。吸收第34页，共108页，2023年，2月20日，星期五

Φ2～5μm→肺的气管支气管区域沉积，主要通过R道纤毛部分的粘液层逆向运动而被清楚，颗粒物最终可随咳痰动作排出体外，也可能被吞咽并在胃肠道吸收。

Φ≤1μm→肺泡→①吸收入血；②巨噬C吞噬→粘液纤毛远端的提升装置→清除；③淋巴系统→清除。吸收第35页，共108页，2023年，2月20日，星期五颗粒物→上R道炎症、肺炎(如锰尘)、肺肉芽肿(如铍尘)、肺癌(如石棉尘、镍尘)、肺尘埃沉着病(如二氧化硅尘)、过敏性肺部疾患。

可溶性有毒颗粒物→吸收入血→中毒。不溶性颗粒物→肺尘埃沉着病。吸收第36页，共108页，2023年，2月20日，星期五

3、皮肤吸收

皮肤对化学物的通透性较弱，存在脂质屏障。四氯化碳、有机磷农药等可经皮肤吸收皮肤吸收的两条途径：（1）表皮（2）毛囊、汗腺、皮脂腺主要是经表皮吸收。

经皮吸收→多层C→真皮→血管、L管。

表皮角质层是吸收的限速屏障。第37页，共108页，2023年，2月20日，星期五

经皮吸收过程分2个阶段：

穿透阶段：第一阶段（渗透相）：毒物透过表皮进入真皮。几乎所有毒物都是通过简单扩散通过角质层。

与脂溶性有关。脂溶性越大越易渗透，与分子量成反比。吸收第38页，共108页，2023年，2月20日，星期五吸收阶段：第二阶段（吸收相）：扩散通过表皮较深层(颗粒层、棘层、生发层)、真皮→血管、L管→体循环。扩散速度受血流、C间液体运动、与真皮成分的相互作用等影响。此相，组织液、淋巴液主要成分是水，所以与毒的水溶性有关。

同时具有脂溶性和水溶性的毒物，容易通过皮肤吸收。吸收第39页，共108页，2023年，2月20日，星期五其他影响因素

①表皮损伤→吸收↑；

②皮肤潮湿→角质层结合水增加3～5倍→通透性增加2～3倍；皮肤充血、炎症增加吸收。

③不同部位皮肤，毒物通透性不同，阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底；

④环境温湿度

⑤不同物种→皮肤通透性不同，大鼠、兔＞猫，豚鼠、猪、猴≈人。吸收第40页，共108页，2023年，2月20日，星期五

四、其他途径吸收

腹腔、皮下、静脉、肌肉染毒。

静脉注射：瞬时、完全、直接进入入血，分布全身。

腹腔注射：腹腔血流丰富、表面积大，吸收迅速，经肝脏(首过效应)代谢，进入体循环；

皮下、肌肉注射：吸收较慢，直接进入体循环。

通过比较化学物经不同途径染毒的毒性，可获得关于吸收、生物转化、排泄的初步信息。吸收第41页，共108页，2023年，2月20日，星期五四、分布与贮存（一）分布（distribution）环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。

同种化学物在体内不同器官分布不同，不同化学物分布也不同，这与组织的血流量、亲和力及其他因素有关。在分布的开始阶段，血液供应丰富的器官化学物浓度最高，随时间延长，分布取决于化学物与组织器官的亲和力。第42页，共108页，2023年，2月20日，星期五

影响分布的另一主要因素是体内屏障1、血脑屏障（blood－brainbarrier，BBB）

原因：脑部的毛细血管壁与一般的不同①

管壁由紧密联合在一起的扁平内皮细胞构成，中间不留小孔，近似于生物膜②

管壁外侧被星状胶质细胞紧密包围，亲脂性物质易于通过③间液中蛋白质浓度很低第43页，共108页，2023年，2月20日，星期五2、胎盘屏障胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。第44页，共108页，2023年，2月20日，星期五（二）化学物的贮存

进入血液的环境化学物大部分积聚在特定部位。

有的化学物对其积聚部位发生毒性作用——靶部位、靶器官（targetorgan）；

有的化学物对其积聚部位不发生毒性作用——贮存库（storagedepot）。

主要有几种：1、血浆蛋白

外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合，使之不易透过膜进入靶器官，也影响化学物的

排泄、转化及再分布。这种结合大多为可逆的非共价结合。第45页，共108页，2023年，2月20日，星期五化学物与血浆蛋白的结合是可逆的，与血中游离化学物呈动态平衡。游离型化学物浓度与毒作用强度相关。

不同化学物与血浆蛋白的结合有竞争性，结合力更强的化学物可取代已被结合的化学物，使之成为游离型而显示毒性。如DDE(DDT代谢物)→竞争置换已与清蛋白结合的胆红素→游离于血中→黄疸。吸收第46页，共108页，2023年，2月20日，星期五氰离子（CN-），与细胞色素氧化酶的Fe3+结合，阻止其还原为二价铁，使细胞色素失去传递电子的能力，阻断生物氧化过程中的电子传递，使呼吸链中断，组织细胞不能摄取和利用氧，引起细胞内窒息。

第47页，共108页，2023年，2月20日，星期五高铁血红蛋白Fe3+血CN-CN-＋S

硫氰酸酶硫氰酸盐尿硫氰酸氧化酶高铁血红蛋白形成剂①供硫剂②“亚硝酸钠—硫代硫酸钠”疗法：氰化高铁血红蛋白第48页，共108页，2023年，2月20日，星期五(二)肝、肾作为贮存库

肝肾组织C中含有特殊结合蛋白。

如肝C中的配体蛋白能与多种有机酸、有机阴离子、偶氮染料致癌物、皮质类固醇结合。

肝肾还有可诱导蛋白——金属硫蛋白，含有大量半胱氨酸，与金属很强的结合能力。可与Cd、Hg、Zn、Pb结合，肾小管免受损害，保护肾脏，耗竭时，毒物毒性增强。

肝肾既是外源化学物的贮存场所，又是有毒化学物转化和排泄的重要器官。吸收第49页，共108页，2023年，2月20日，星期五2、肝和肾含有特殊结合蛋白，如金属硫蛋白（metallothiontin，MT），可与Zn、Cd、Hg、Pb结合。第50页，共108页，2023年，2月20日，星期五(三)脂肪组织作为贮存库

脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内。如，有机氯(氯丹、DDT、六六六)、多氯联苯、多溴联苯、二噁英(TCDD)等。

化学物在脂肪中贮存可降低在靶器官中的浓度。对肥胖者毒性比消瘦者低。但当脂肪迅速动用时，血中浓度突然增加，中毒。

吸收第51页，共108页，2023年，2月20日，星期五(四)骨骼作为贮存库

外源化学物的性质决定其在骨中的沉积和贮存有无损害作用。

骨氟↑→氟骨症；

放射性锶→骨肉瘤/其他肿瘤。

骨骼是氟、锶的靶器官。

Pb对骨无毒性——单纯的贮存库(贮存器官)。吸收第52页，共108页，2023年，2月20日，星期五３.毒物在组织中的贮存的意义

对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源性化学物的浓度；贮存库的毒物与血浆中的毒物之间存在动态平衡，当血浆中的游离毒物被除之后，贮存库中的化学物就会重新释放进入血液，而成为血液中游离型毒物的来源，具有潜在的危害。第53页，共108页，2023年，2月20日，星期五五、化学物的排泄

排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程。

主要途径：肾——尿液，肝——胆汁；其他：汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道分泌物、呼吸道。肾脏是主要的排泄器官。

第54页，共108页，2023年，2月20日，星期五1、肾小球被动滤过：大部分外来化合物或其代谢产物均可通过肾小球滤过进入肾小管2、肾小管重吸收

3、肾小管排泄

：即为肾小管主动分泌，此种主动转运可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物质（有机酸）转运；一为供有机阳离子化学物质（有机碱）转运。（一）经肾随尿排出第55页，共108页，2023年，2月20日，星期五（二）经肝随胆汁排泄外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路：①随粪便排出；②进行肠肝循环。再有一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物，出现在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将一部分结合物水解，则外来化合物可重新被吸收并进入肠肝循环。(肠肝循环)

肝（对化学物进行生物转化形成的一部分代谢产物）门静脉系统

胆汁

小肠

粪便95％胆汁酸可被重吸收重吸收第56页，共108页，2023年，2月20日，星期五（三）其他排泄途径1、肺：许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。其经肺排泄的主要机理是简单扩散，排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度。

2、乳汁：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属都可随同乳汁排出。

3、头发、指甲：可富集汞、铜、砷等毒物

4、

未被吸收的化学物经粪便排出

第57页，共108页，2023年，2月20日，星期五第二节毒物动力学一、基本概念1、毒物动力学（toxicokinetics)：用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随时间变化的规律。目的：了解毒物在体内的消长规律，为毒物的安全性评价提供依据。第58页，共108页，2023年，2月20日，星期五2、室(房室，compartment)将机体作为一个系统，按动力学特点分为若干部分，每个部分称为室。划分依据：毒物转运速率是否近似。第59页，共108页，2023年，2月20日，星期五一室模型：毒物转运速率高，能迅速与体内各组织达到平衡二室(或多室)模型：毒物在不同组织和器官中的转运速率不同。将血流丰富，能与血液迅速达到分布平衡的组织和器官与血液一起，称为中央室(ⅰ)；其它血流量少毒物穿透速率慢的组织，称为周边室(ⅱ)。第60页，共108页，2023年，2月20日，星期五3、几个主要参数（１）表观分布容积（Vd,apparentvolumeofdistribution):以血毒物浓度计算应占有的体液容积。Vd=D/C(L,ml,或L/kg,ml/kg)式中：D—体内毒物总量；

C—血液中毒物浓度Vd越大，表明毒物容易与组织或器官结合，血液中浓度低．第61页，共108页，2023年，2月20日，星期五（２）消除速率常数(Ke)：单位时间内毒物在体内的消除数量与体内数量的比例常数。

Ke=(dD/dt)/D

（3）半衰期（T1/2)：某中毒物在体内含量减少一半所需要的时间。与消除速率常数(K)成反比：T1/2=0.693/Ke一般亲水性毒物半衰期短，亲脂性毒物半衰期长。第62页，共108页，2023年，2月20日，星期五(4):AUC（血浓度-时间曲线下的面积）对血液中的化学物浓度与时间作图，其曲线下的面积.

单位为：µg·min/mL;意义为：对毒物的吸收量；面积计算方法：梯形法、重量法、积分法。一室模型：AUC=

c0/

ke

（5）消除率(CL,clearancerate)：单位时间内毒物消除量与血浆中毒物浓度之比

Cl=消除速率／血浆浓度＝dD/dt/C=KeD/C=KeVd

=D/AUC第63页，共108页，2023年，2月20日，星期五4、一级速率过程线性动力学模型符合一级速率过程。其公式为：

dc/dt=－keC式中：dC/dt—化学物浓度随时间变化率；

ke

—速率常数；

C—体内化合物浓度。第64页，共108页，2023年，2月20日，星期五二、一室模型(单室模型)

将机体视为单一的室,指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。1、模型假设毒物直接进入血液；毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。2、可用于描述：毒品静脉注射；一些口服药品。第65页，共108页，2023年，2月20日，星期五3、模型：消除速度与与血液中毒物浓度成正比lgC(mg/L)t(min)积分得：C=C0*e-ket

对数化得：

InC=InC0－ket

或lgc0斜率：K/2.303第66页，共108页，2023年，2月20日，星期五进一步可求得分布容积，消除率，半衰期等：CL=Ke*VdT1/2=0.693/K第67页，共108页，2023年，2月20日，星期五CASE-1大鼠静脉注射某化学物50mg/kg，在不同时间取血样测定血浆中化学物浓度血浆中某化学物浓度实测值和计算值µg/ml时间/h实测值cLnc时间/h实测值cLnc10.31-1.1750.16-1.8320.26-1.3560.14-1.9730.23-1.4780.10-2.3040.18-1.71100.07-2.66第68页，共108页，2023年，2月20日，星期五血浆中某化学物浓度与时间曲线图第69页，共108页，2023年，2月20日，星期五生物半衰期t1/2=0.693/ke=0.693/0.1655=4.19h血浓度-时间曲线面积AUC=c0/ke=0.37/0.1655=2.2356µg·h·ml-1第70页，共108页，2023年，2月20日，星期五表观分布容积Vd=D0/C0=50/0.37=135.14L/kg清除率CL=D0/AUC=Vd·Ke=50/2.2356=135.14*0.1655=22.37第71页，共108页，2023年，2月20日，星期五CASE-2：磺溴酞(BSP)静脉推注0.01mg/g后，各时点测定结果见下表：T/min235101520C(mg/Kg)10.510.95.74.12.21.1lnc2.352.391.741.410.790.095第72页，共108页，2023年，2月20日，星期五第73页，共108页，2023年，2月20日，星期五求：分布容积，消除率和半衰期解：首先以lnc对t拟合，求得直线回归方程：

InC=In0.1318－0.115t,r=-0.999,又得c0=0.1318mg/mlCL=KVd=0.087T1/2=0.693/K=6.02min第74页，共108页，2023年，2月20日，星期五三、两室模型１、假设：毒物直接进入血液；将机体分为中央室和周边室。毒物进入血液后，迅速向中央室分布，浓度迅速下降，称为分布相（－阶段）；此后，血浆毒物浓度缓慢下降，反映毒物从体内得排除过程，称为消除相（－阶段）．２、应用多数毒物在体内得运转符合两室模型。３、模型中央室，C1周边室，C２K12K21KaK10第75页，共108页，2023年，2月20日，星期五

，—分布相和消除相的速率常数A，B—中央室和周边室的初始浓度。

C0=A+B第76页，共108页，2023年，2月20日，星期五应用举例

某大鼠体重３００g,静注化学物６.0mg,血浆中该化合物的浓度变化：时间t(h)C(mg/L)C-拟合值012.233.099.1412.380.253.652.940.713.630.52.852.800.052.8512.562.5422.102.0941.401.4260.660.66

请用适当模型，描述其代谢动力学过程，并计算模型参数．第77页，共108页，2023年，2月20日，星期五第78页，共108页，2023年，2月20日，星期五第三节生物转化

外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。生物转化具有两面性

生物转化主要发生在肝脏，其次是肾、肺，胃肠道、血液、皮肤也有弱的代谢过程。第79页，共108页，2023年，2月20日，星期五一、生物转化的反应类型

四种：氧化、还原、水解、结合。两阶段（两相）。（一）氧化

氧化可分为由微粒体混合功能氧化酶催化和非微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应。第80页，共108页，2023年，2月20日，星期五1、微粒体混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)

又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶。MFOs催化的氧化反应是使被氧化的化合物分子中增加一个氧原子，故也称单加氧酶。在这一过程中还需要NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。

RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+第81页，共108页，2023年，2月20日，星期五混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系，组成较为复杂，主要有细胞色素P-450氧化酶，也称为细胞色素P-450依赖性单加氧酶，还有还原型辅酶Ⅱ－细胞色素P-450还原酶。此外还含有微粒体FDA－单加氧酶，它不含有细胞色素P-450，而含有黄素腺嘌呤二核苷酸，代替细胞色素P-450参与单加氧酶反应。许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化，加氧形成各种羟化物。羟化物将进一步分解，形成各种产物，因此氧化反应可能有各种类型.第82页，共108页，2023年，2月20日，星期五2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应

肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原。例如醇脱氢酶、醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。

肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨。第83页，共108页，2023年，2月20日，星期五（1）醇脱氢酶醇脱氢酶（AlcoholDehydrogenase，ADH）可催化醇类氧化成醛或酮。反应过程中需要辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ。上述反应为可逆反应，当达到平衡时，易于出现逆向反应。ADH是一种含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏、肾脏、肺脏及胃粘膜。

第84页，共108页，2023年，2月20日，星期五（2）醛脱氢酶（ALDH）醛脱氢酶（AldehydeDehydrogenase，ALDH）：以辅酶Ⅰ为辅酶催化醛类的氧化反应，并形成相应的酸类。肝细胞的胞液和线粒体中都含有醛脱氢酶。因摄入乙醇经醇脱氢酶催化而形成的乙醛将继续氧化，主要由线粒体中的乙醛脱氢酶催化。第85页，共108页，2023年，2月20日，星期五ALDH在人群中具有多态性，黄种人大约有45-53%的人Glu487变成Lys487，因点突变而缺乏ALDH活性，因此他们在饮酒后易产生红晕综合征、醉酒以及酒精中毒。其原因就是乙醛迅速堆积，乙醛促进儿茶酚胺释放，造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。乙醇对机体的毒性主要来自乙醛。戒酒硫（disulfiram）可抑制醛脱氢酶，使体内乙醛浓度增高，造成不适而戒酒。另外，头孢类抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫样反应。第86页，共108页，2023年，2月20日，星期五胺氧化酶胺氧化酶（amineoxidase）：可催化单胺类和二元胺类氧化反应，形成醛类。根据底物不同，可分为单胺氧化酶和二元胺氧化酶。单胺氧化酶（MAO）：存在于肝、肾、肠和神经组织的线粒体中；二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经组织的胞液中。它们可将伯、仲、叔胺等脂肪族胺类氧化脱去胺基，形成相应的醛类,并释放出NH3。第87页，共108页，2023年，2月20日，星期五（二）还原反应一般情况下，机体细胞处于有氧状态，生物转化以MFOS催化的氧化反应为主。在某些特定的局部环境中也可以发生还原反应。可被还原的化合物主要是含有硝基－NO2、偶氮基－N=N和羰基－C=O的外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物等。催化反应的是还原酶或非酶反应，系NADPH、NADH等生物还原剂作用的结果。第88页，共108页，2023年，2月20日，星期五1、羰基还原反应：醛、酮还原成醇2、含氮基团还原反应：（1）硝基还原反应：各种硝基还原酶，NADPH或NADH是供氢体。（2）偶氮还原反应：偶氮还原酶（3）N－氧化物还原3、含硫基团还原反应：二硫化物、亚砜化合物可在体内被还原。4、含卤素基团还原反应

5、无机化合物还原：五价砷化合物中的砷也可被还原成三价砷。第89页，共108页，2023年，2月20日，星期五（2）醛脱氢酶（ALDH）醛脱氢酶（AldehydeDehydrogenase，ALDH）：以辅酶Ⅰ为辅酶催化醛类的氧化反应，并形成相应的酸类。肝细胞的胞液和线粒体中都含有醛脱氢酶。因摄入乙醇经醇脱氢酶催化而形成的乙醛将继续氧化，主要由线粒体中的乙醛脱氢酶催化。第90页，共108页，2023年，2月20日，星期五ALDH在人群中具有多态性，黄种人大约有45-53%的人Glu487变成Lys487，因点突变而缺乏ALDH活性，因此他们在饮酒后易产生红晕综合征、醉酒以及酒精中毒。其原因就是乙醛迅速堆积，乙醛促进儿茶酚胺释放，造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。乙醇对机体的毒性主要来自乙醛。戒酒硫（disulfiram）可抑制醛脱氢酶，使体内乙醛浓度增高，造成不适而戒酒。另外，头孢类抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫样反应。第91页，共108页，2023年，2月20日，星期五胺氧化酶胺氧化酶（amineoxidase）：可催化单胺类和二元胺类氧化反应，形成醛类。根据底物不同，可分为单胺氧化酶和二元胺氧化酶。单胺氧化酶（MAO）：存在于肝、肾、肠和神经组织的线粒体中；二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经组织的胞液中。它们可将伯、仲、叔胺等脂肪族胺类氧化脱去胺基，形成相应的醛类,并释放出NH3。第92页，共108页，2023年，2月20日，星期五（三）水解反应

有许多毒物，如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解，水解后毒性大为降低。水解反应不需要消耗代谢能量。在血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。酯酶、酰胺酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。第93页，共108页，2023年，2月20日，星期五2、酰胺类水解反应：

酰胺是－COOH中-OH被－NH2置换形成的，

RCONHR→RCOOH+R’－NH23、水解脱卤反应1、酯类水解反应：

RCOOR’→RCOOH+R’OH是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。第94页，共108页，2023年，2月20日，星期五Epoxidehydrolase+H2OOHOHO环氧水解酶（epoxidehydrolases）能够水合芳香和脂肪族的环氧化合物，在不需要辅助因子的情况下，形成反式二醇类化合物。

4、环氧化物的水化反应第95页，共108页，2023年，2月20日，星期五（四）结合反应

结合反应是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化合物或基团发生的生物合成反应。含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量。第96页，共108页，2023年，2月20日，星期五外来化合物在代谢过程中可以直接发生结合反应，也可先经过第一阶段反应(第一相反应)后再进行结合反应(第二相反应).

一般情况下，通过结合反应，一方面可使外来化合物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性；另一方面，大多数外来化合物通过结合反应，可使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程。但也有化学物经过结合反应形成致癌物，有些化学物经反应后脂溶性增加，不易排出，尤其是酸、醇类化合物。第9