细胞南开课件

第十二章细胞分化与基因表达调控

细胞分化癌细胞真核基因表达调控专题：基因的表观遗传调控细胞生长细胞代谢细胞增殖细胞分化细胞通讯细胞衰老细胞死亡……细胞类型形成组织器官形成个体发育基因表达调控

细胞的重大生命活动：细胞分化（celldifferentiation）：经分裂形成在形态、结构和功能上不同的稳定的细胞类群的过程；是个体发育的基础和核心。细胞分化细胞类型1细胞类型2细胞类型3……细胞衰老细胞凋亡永生细胞（癌症）去分化增殖

细胞分化与机体的正常功能：细胞分化是个体行使正常功能的保证。本质：细胞的基因组相同，但表达谱不同；使细胞能行使不同的功能（分工）；核心：基因是如何有序表达的？（调控）。第一节细胞分化

一、基本概念

（一）基因的选择性表达（主线）实验证据（分子杂交）：不同的细胞类型（celltypes)中，DNA相同，mRNA种类不同，蛋白质种类不同。结论：相同的基因组在不同细胞中的选择性表达；细胞分化是基因选择性表达的结果。（二）管家基因和奢侈基因

管家基因（housekeepinggenes)：维持细胞基本功能所必需的基因，在所有细胞类型中均表达。e.g.,肌动蛋白、微管蛋白、组蛋白、核糖体蛋白、TAC循环的关键酶，etc.

组织特异性基因（tissue-specificgenes):在不同的细胞类型中特异性地表达，使细胞形成特定的形态结构，行使特定的功能。e.g.,卵清蛋白、胰岛素、血红蛋白，etc.

调节基因（regulatorygenes):调节基因的表达。(?)（三）组织特异性基因调控的基本模式细胞分化过程是由一系列基因产物（regulatoryproteins）调控的。

i.e.,每个基因的表达都必须：在正确的细胞中；在正确的时间；对正确的信号产生正确的反应；产生正确的表达水平。问题：细胞是如何协调（coordinate）这一过程的？答案：一个关键的调控蛋白，可以调控一系列下游基因，完成细胞分化。肾上腺（糖）皮质激素／受体的调控模式MyoD在骨骼肌细胞分化中的关键作用比喻：关键调控蛋白－打开组合密码锁的最后一个数字。组合调控：少数调控蛋白完成众多细胞类型的分化比喻：调控蛋白，如同单词和文章。Limitedwordsunlimitedmeaning例子：眼形成的关键调控蛋白Ey（果蝇）ey

基因早期细胞（发育成腿）腿中眼细胞分化眼形成（四）单细胞生物中的细胞分化（进化的中间类型）（五）转分化和再生转分化（trans-differentiation）：由一种分化的细胞类型转化为另一种细胞类型。转分化：去分化再分化

（dedifferentiation）（redifferentiation）再生：转分化重新启动细胞周期（G0－M)

多能干细胞例子：植物细胞愈伤组织根芽形成植株再生动物：伤口愈合；肝再生；Wolftion晶体再生；低等生物的肢体再生；etc.（神经细胞分裂再生？）增殖去分化再分化

二、影响细胞分化的因素

（一）细胞的全能性（totipotency）：单个细胞形成完整个体的能力。e.g.，受精卵、早期胚胎细胞；现已证实高度分化的细胞也具有全能性。（基础、内因）实验证据：植物体细胞胚胎发生（plantsomaticembryogenesis）;

动物克隆（1997，多莉羊；……）高度分化的动植物体细胞，在遗传背景（基因组DNA)和功能上均是全能的。多莉羊的克隆干细胞来源胚胎干细胞（embryonicstemcells,ESC）成体干细胞：造血（骨髓）干细胞神经干细胞肝脏干细胞

……功能多潜能干细胞（pluripotentstemcells）定向干细胞（directionalstemcells）干细胞（stemcells）具有部分的全能性（多潜能性，pluripotency）由胚胎干细胞（ESC）制造嵌合鼠干细胞技术在治疗性组织工程中的应用造血干细胞的分化（hemopoiesis）（二）影响细胞分化的因素（外因）众多的内外因素，形成“网络”。

1，胞外信号

近端因子：细胞接触；旁分泌；自分泌；缝隙连接环境胞外信号远端因子：内分泌（激素）细胞信号的传递方式Agapjunction2，细胞记忆和决定

定义：细胞将信号分子的作用储藏起来，以决定分化的能力。（memoryfate）

本质：特定的基因表达谱式（profile）在细胞增殖过程中的传递。

方式：a.正反馈途径（positivefeedbackloop）

b.染色质构型（e.g.,常染色质和异染色质）染色质重塑（chromatinremodeling）的作用这些方式均是可传递的。正反馈途径染色质的不均一性3，细胞质的影响

受精卵的细胞质不均一性和不均等卵裂细胞增殖过程中产生不均等细胞的方式细胞质不均一性的分子基础“决定子”(determinant)(?)

细胞质成分：mRNA；隐藏mRNA；生殖质(germplasm)4，细胞间的相互作用和位置效应细胞相互作用：信号分子的作用（见前）细胞位置效应（positioneffect）：“位置信息”（?）

morphogen（形成素）；“sonichedgehog”基因产物

鸡胚肢体形成中sonichedgehog产物作为一种morphogen的作用5，环境因素环境基因表达细胞分化性状（e.g.,性别决定，癌）

6，染色质和基因重排例子：a.马蛔虫：染色体消减现象

b.纤毛虫（生殖核和营养核）：营养核DNA丢失DNA重排和多倍化（专化）

c.B淋巴细胞：DNA断裂和重排抗体的多样化

三、细胞分化与胚胎发育

细胞分化是发育的基础；发育（个体形成）是细胞分化的结果。现代发育生物学（developmentalbiology）的核心问题：发育过程中基因组表达的时空性及其调控机制；……

受精卵细胞分化组织形成器官形成个体如何调控？？目前的主要成果：同源异形基因群（homeoticselectorgenes,Hoxgenes）的发现（果蝇）；

Hox：高度保守，180bp同源框（homeobox）;60a.a.同源异形结构域（homeodomain）;“helix-turn-helix”

珠蛋白（globin）基因簇在人胚胎中红系细胞发育过程中的基因表达起重要调控作用。同源异形结构域与特异DNA序列的结合参与了