化疗消化道反应的防治

化疗消化道反应的防治第1页/共61页恶心/呕吐的处理腹泻的处理第2页/共61页抗癌药物所致恶心/呕吐的处理止吐药物的作用机理和分类５－HT3受体拮抗剂

NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–

Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐的处理NCCN止吐指南

第3页/共61页

症状 严重程度（评分）呕吐 1（168）恶心 2（156）脱发 3（108）顾虑将要进行的化疗 4（96）在门诊接受治疗 5（54）不得不接受注射 6（53）呼吸短促 7（49）持续疲劳 8（47）失眠 9（40）影响家庭/伴侣 10（39）影响工作/家务 11（34）焦虑/紧张 12（29）抑郁 13（26）体重下降 13（26）癌症患者对化、放疗的担忧……恶心，呕吐—最令癌症患者恐惧的经历全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！第4页/共61页呕吐所产生的危害病人脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗．更改治疗方案家属增加家属的心理负担加重经济负担增加护理工作量第5页/共61页呕吐的类型急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解，一般用药后5-6小时最高峰迟发性呕吐：用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，草酸铂,CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。预期性呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。难治性呕吐：指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人。第6页/共61页影响呕吐的因素化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻引酒量：常大量引酒者呕吐轻第7页/共61页静脉化疗药物致吐性强弱的分类

高致吐性：>90%顺铂>50mg/m2，Mechlorethamine，链氮霉素，环磷酰胺(>1.5g/m2)，卡氮芥>250mg/m2，氮烯咪胺，AC中致吐性：30%-90%顺铂<50mg/m2,奥沙利铂，amifostine,三氧化二砷，卡铂,阿糖胞苷>1g/m2，环磷酰胺<1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺，伊立替康，阿霉素,表阿霉素,去甲氧柔红霉素，环己亚硝脲，甲氨喋呤>250mg/m2,卡氮芥<250mg/m2

按不预防时呕吐发生的频率分：第8页/共61页低致吐性：10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽昆，托泊替康，足叶乙甙，alimta，甲氨蝶呤，丝裂霉素，健择，阿糖胞苷<100mg/m2，氟尿嘧啶,西妥昔单抗（C225，Cetuximab)曲妥珠单抗（herceptin），bexarotene,吉西他宾，丝裂霉素，米托蒽醌，甲氨喋呤<250mg/m2

很低致吐性：<10%-30%博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱，长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗（avastin,bevacizumab)，门冬酰氨酶，甲氨喋呤<50mg/m2，美罗华，pentostatin第9页/共61页口服化疗药物的致吐性强弱高致吐性：>90%甲基苄肼，六甲嘧胺中致吐性：30%-90%环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑胺，去甲长春花碱，格列为低致吐性：10%-30%希罗达，氟达拉宾很低致吐性：<10%瘤可宁，羟基尿，米尔法兰，巯鸟嘌呤，吉非替尼(gefitinib,irresa），厄罗替尼（erlotinib,tarceva)按不预防时呕吐发生的频率分：第10页/共61页化疗药物引起呕吐的机理肠细胞受损伤化疗放疗5－HT释放（5－HT3受体）迷走神经肝门静脉化学感受区（CTZ5－HT3受体）呕吐中枢呕吐中枢外周化疗药物及代谢产物精神、感觉因素第11页/共61页参与呕吐的神经递质和受体多巴胺组胺乙酰胆碱阿片类物质：δ、κ受体5-HTP物质：NK1第12页/共61页止吐药物的机理和分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂５－HT3受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药NK-1（P物质）受体拮抗剂第13页/共61页５－HT3受体拮抗剂:抗癌药物恶心/呕吐防治的基石

第14页/共61页5-HT3受体拮抗剂作用机理通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用高选择性临床常用的5-HT3受体拮抗剂:

第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼

第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｐalonosetron，帕洛诺司琼第15页/共61页高选择性5-HT3受体拮抗剂英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)1996年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2003.7.25HelsinnHealthcare第16页/共61页英文名半衰期（h)生物利用度常用静脉剂量常用口服剂量Ondansetron恩丹西酮456%4mg/支,8-12mg,0.15mg/kg,一日最大不超过32mg4mg/片;16-24mg/日Granisetron格拉司琼8.960%3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片;1-2mg/日Tropisetron托烷司琼860%5mg/支;5mg/日5mg/片;5mg/日Ramosetron雷莫司琼9？0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼910mg/支;10mg/日Dolasetron(Anzemet)7.575%20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kgor100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼４０0.25mg/5ml,3ug/kgor0.25mg高选择性5-HT3受体拮抗剂的特点第17页/共61页第一代５－ＨＴ３受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼,格拉司琼,托烷司琼,多拉司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均<9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,噬睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第18页/共61页第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｐalonosetron，帕洛诺司琼第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂,对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症（2003.7.25）:中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐

中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐

第19页/共61页Palonosetron对高致吐性化疗药物的止吐研究III期临床研究(99-05),双盲随机对照化疗方案:DDP≥60mg/m2，或CTX>1500mg/m2，或dacarbazine

667例可评价病例止吐方案:Palonosetron:0.25mg,IV,Palonosetron:0.75mg,IV,Ondansetron:32mg,IV

67％的患者预防性应用皮质类固醇

第20页/共61页结果：对呕吐的完全控制率（ＣＲ）Palonosetron(n=223)Ondansetron(n=221)急性呕吐的CR率(0~24hr)Palonosetron(%)59.257.0P+DXM(%)64.755.8迟发性呕吐的CR率(24~120hr)Palonosetron(%)45.338.9P+DXM(%)42.028.6结论：palonosetron对高剂量顺铂所致急性恶心/呕吐的完全控制率与Ondansetron相似,对迟发性恶心/呕吐的完全控制率梢好于Ondansetron第21页/共61页★P<0.05第22页/共61页Palonosetron对中致吐性化疗药物的止吐研究

(Study99-03)N=563,平均年龄为55岁化疗方案:CBP,DDP(≤50mg/m2),CTX(<1500mg/m2)ADM(>25mg/m2),EPI,CPT-11,MTX(>250mg/m2)止吐方案随机分三组:Palonosetron0.25mgPalonosetron0.25mgOndansetron32mg不使用皮质类固醇药物受试患者主要为女性（77％）和白人（65％）首次化疗病例占总病例的54％Grella.R,etal.AnnOncol.2003Oct;14(10):1570-7.第23页/共61页结果：对呕吐的完全控制率Palonosetron0.25mg(n=189)Palonosetron0.75mg(n=189)Ondansetron32mg(n=185)PCR%(0~24hr)81.073.568.6<0.01CR%(24~120hr)74.164.655.1<0.01CR%(0~120hr)69.358.750.3<0.01结论：

Palonosetron0.25mg对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐的完全控制率优于Ondansetron第24页/共61页Study

99-03第25页/共61页提高5-HT3受体拮抗剂的疗效皮质类固醇激素NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–

Aprepitant

第26页/共61页激素止吐机理不明地塞米松最常用急性呕吐增加5-HT3受体拮抗剂的疗效5％-20%推荐用法:化疗前静脉单次12-20mg>8mg迟发性呕吐:控制率45％左右地塞米松8mg,p.o.,bid.副作用:体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高第27页/共61页Aprepitant-NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂P物质:P物质存在于中枢神经系统的孤束核和最后区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant:为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独应用用法:化疗前125mg口服,或fosaprepitant115mg,iv化疗后80mg,口服,连用2天第28页/共61页Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂>70mg/m2,90%以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案：A组(n=516)：昂丹司琼32mg,d1,（对照组）地塞米松20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4B组(n=522)：Aprepitant125mg,po,d1（Aprepitant组）80mg,d2-4昂丹司琼32mg,d1,

地塞米松12mg,iv,d1,8mg,po,qd,d2-4

第29页/共61页结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率

结论:加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐控制率（分别提高了２２％和３５％）

Cancer.2005Aug15;104(4):864-8

Ondansetron+dexamison(n=516)Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522)急性呕吐49%71%迟发性呕吐32%67%5天内的总CR率46%61%第30页/共61页特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理

第31页/共61页迟发性呕吐处理的几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效,完全控制率45%左右地塞米松+5-HT3受体拮抗剂>单一5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松≈地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率６８％在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明第32页/共61页15-60%前驱性呕吐的发生率关键在于预防第33页/共61页预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐的发生行为干预疗法：放松/系统脱敏疗法催眠/诱导联想音乐针灸抗焦虑和镇静Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2mg口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当天早上第34页/共61页突破性呕吐的治疗预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安海拉明、氟派定醇、地塞米松和氯普唑仑等一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合强调按预期的时点给药，而不是按需（P.R.N）给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案第35页/共61页DDP连续多天化疗顺铂连续5天化疗的止吐推荐方案：5-HT3受体拮抗剂：d1-5地塞米松：20mg,静脉/顿服，d1-58mg,口服，每日2次，d6,74mg,口服，每日2次，d85-HT3受体拮抗剂+地塞米松的疗效优于大剂量胃复安+地塞米松以及5-HT3受体拮抗剂单药第36页/共61页

NCCN止吐指南

第37页/共61页高致吐性化疗药物的致吐方案NCCN推荐三药联合方案急性呕吐：Aprepitant:125mg,口服，d1,5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮；格拉司琼；托匹司琼；Dolasetron；1

Palonosetron地塞米松:12mg,口服orIV，d120mg,口服orIV,d1（如未用Aprepitant）±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h,d1迟发性呕吐Aprepitant80mg,口服，d2-3地塞米松:8mg,口服orIV，d2-4±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h,d2-4第38页/共61页中致吐性化疗药物的止吐方案ＮＣＣＮ指南：急性呕吐：二联或三联方案：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松或：Aprepitant（选择性病人）+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松迟发性呕吐：可视情况选择下列方案Aprepitant80mgPOd2-3

Dexamethasone8mgPOorIV，d2-4

±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下含服，q4-6h地塞米松8mg,po/iv,qd,或4mg,po/iv,bid(首选）5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉胃复安0.5mg/kg,po/iv,q6h,或20mg,qid

±苯海拉明25-50mg,po/iv,q4-6h第39页/共61页低致吐性化疗的止吐方案推荐以地塞米松或胃复安为主的方案：地塞米松12mg/日，POorIV甲派氯丙嗪10mg，POorIV，q4-6h胃复安20-40mg，PO，q4-6h;或1-2mg/kg，IV，q3-4h±苯海拉明25-50mg，POorIV，q4-6h

±Lorazepam,0.5-2mg，POorIV，q4-6h第40页/共61页很低致吐性化疗的止吐方案一般不推荐预防止吐药物如化疗后出现恶心/呕吐，推荐以地塞米松或胃复安胃主的止吐方案第41页/共61页几个重要的原则目标是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期内均给予止吐关注。止吐药给药途径：口服，静脉、经肛门、肌注口服与静脉给药同样有效，且更经济和安全采用最大生物学效应的最小剂量根据药物的致吐性强弱同时结合病人的特点来选择制定方案要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐重视止吐药物的副作用第42页/共61页5-HT3受体拮抗剂增加地塞米松对化疗迟发性呕吐的控制吗?Roila,etal.NEngJMed,1995迟发性呕吐的发生率(%)

DEXalone46%(n=134)DEX+granisetron49%(n=130)granisetron66%(n=134)Tsukada,etal.EurJCancer,2001

Dexalone26%(n=70)

Dex+ondansetron25%(n=71)Latreille,etal.J.C.O,1998

Dexalone64%(n=216)

Dex+ondansetron63%(n=219)第43页/共61页

多中心、随机双盲临床试验比较安慰剂、昂丹司琼以及昂丹司琼联合地塞米松预防顺铂所致的迟发性呕吐高剂量DDP>70mg/m2，n=640例急性呕吐控制方案昂丹司琼8mg,iv

地塞米松20mg,iv,d1迟发性呕吐控制方案,随机分为4组;

A组:安慰剂PO,BidB组:昂丹司琼8mg,PO,Bid,d2-6C组:昂丹司琼8mg,PO,Bid,d2-6安慰剂d2-6

D组:昂丹司琼8mg,PO,Bid,d2,3地塞米松4mg,PO,Bid,d2-6

第44页/共61页结果安慰剂N=125昂丹司琼N=214昂丹司琼+地塞米松n=66迟发性呕吐完全控制率27%27%45%结论：

大剂量顺铂治疗迟发性呕吐的发生率78%

昂丹司琼对预防顺铂引起的迟发性呕吐无明显疗效

昂丹司琼联合地塞米松对顺铂所致的迟发性呕吐的控制优于昂丹司琼单药JClinOncol.1997Jun;15(6):2467-73.

第45页/共61页预防顺铂所致的迟发性呕吐:格拉司琼+地塞米松VS地塞米松

(随机、双盲、安慰剂对照)

N=619例;高剂量DDP（>69mg/m2)预防急性呕吐方案：格拉司琼+地塞米松迟发性呕吐，随机分为

A组:格拉司琼：1mg,PO,Bid

地塞米松：8mg,PO,BidB组:安慰剂：8mg,PO,Bid地塞米松：8mg,PO,Bid结果：迟发性恶心/呕吐的完全控制率A和B组分别为52.1%和54.5%结论：格拉司琼联合地塞米松预防大剂量顺铂所致的迟发性呕吐不优于地塞米松单药AnnOncol.1998Jun;9(6):661-6.

第46页/共61页恶心/呕吐的护理注意事项给予患者充分的解释,安慰,鼓励,帮助其竖立克服困难的信心指导体弱卧床患者呕吐时采取正确的体位观察呕吐的量和次数,呕吐物的颜色注意有无脱水征象:口干,心慌,尿少,皮肤干燥,必要时监测心率和血压第47页/共61页二抗癌药物所致腹泻的处理第48页/共61页化疗药物所致腹泻的一般处理原则

J.C.O1998,16:3169-3178目前无统一的处理标准推荐的处理步骤和原则

治疗前评估腹泻次数,严重程度,有无脱水,发热,伴随用药和食物

非药物处理:停用容易引起腹泻的食物和药物奶制品辛辣食品饮酒含咖啡因的食物高纤维素和高脂肪食物通便药促胃肠动力药:胃复安,西沙比利口服补液第49页/共61页化疗药物所致腹泻的一般处理原则

J.C.O1998,16:3169-3178针对腹泻的特异性治疗轻中度腹泻标准易蒙停治疗:首剂4mg,以后2mg,q4h,或每次不成形便后观察8-12小时,如腹泻未控制,可改用高剂量易蒙停.高剂量易蒙停:首剂4mg,以后2mg,q2h,用药时间不超过48小时重度腹泻奥曲肽:100-150ug,皮下注射,Q8h

静脉补液抗菌素适应症第50页/共61页CPT-11所致的迟发性腹泻CPT-11引起的腹泻急性腹泻:用药后24小时内出现为胆碱能综合症的表现往往还伴有流泪,多汗,唾液分泌增加,视物模糊,腹痛用阿托品处理有效迟发性腹泻:用药24小时后出现水样便中位发生时间为用药后第5天,持续5-7天每3周350mg/m2,腹泻发生率80-90%,¾度占39%剂量限制性毒性第51页/共61页迟发性腹泻发生机制

CPT-11SN-38SN38-GSN-38CPT-11进入体内被肝脏和周围组织的羧酸酯酶代谢成活性产物SN-38SN-38在肝脏被肝UDP-GT1A1葡萄苷酸化成SN-38GSN-38G随胆汁排入肠道，经肠道细菌的ß-糖苷酶作用又变成的SN-38部分CPT-11直接在小肠被羧酸酯酶代谢成SN-38肠道内聚集的SN-38对肠道粘膜产生直接损害，导致水分、电解质吸收障碍，及粘液分泌过多，引起迟发性腹泻肠道细菌的ß-糖苷酶肝脏UDP-GT1A1MichaelM,etal.JClinOncol.2004;22(21):4410-4417肝脏和周围组织羧酸酯酶肠羧酸酯酶(CE)第52页/共61页CPT-11所致迟发性腹泻的机理CPT-11引起腹泻的主要机理活性代谢产物SN-38

对小肠局部的损伤小肠过度分泌和渗出CPT-11通过两种途径在肠道转化为SN-38CPT-1130%以原药形式从胆道排泄,在小肠上皮细胞的CE作用下转化为有活性的SN-38

CPT-11原药在肝脏经CE转化为SN-38SN-38在肝脏经UDP-GT系统解毒代谢为无活性的SN-38GSN-38G经胆道分泌入小肠,部分经粪便排泄,部分在肠道细菌分泌的B-葡萄糖醛酸酶的作用下又转化为SN-38SN-38对小肠的局部作用局部血管扩张小肠急性炎性反应上皮细胞空泡变性:回吸收功能杯状细胞肥大:黏液分泌增加肠道局部COX2和PGE2浓度增加CE:羧酸酯酶第53页/共61页CPT-11所致迟发性腹泻的治疗和预防按严重腹泻对待高剂量易蒙停首剂4mg,以后2mg,q2h,末次腹泻后再服6次,但用药时间不超过48