010-妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的诊断与治疗-王宇明

妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的诊断与治疗重庆西南医院王宇明教授目录妊娠期肝内胆汁淤积概述1妊娠期肝内胆汁淤积的诊断与治疗2SAMe在妊娠期肝内胆汁淤积中的应用3妊娠期肝内胆汁淤积的定义乐杰主编.妇产科学（第7版）.北京:人民卫生出版社.2008:101“”妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasisofpregnancyICP）是妊娠中、晚特有的并发症，临床上以皮肤搔痒和黄疸为特征，主要危害胎儿，使围生儿发病率和死亡率增高妊娠期肝内胆汁淤积的发病情况ICP的发病具有明显的地域和种族特征在南亚和南美，ICP发病率明显更高，分别在：0.8~1.45%和9.2~15.6%之间1在欧洲，ICP发病率较低，在0.1~0.2%之间。但在北欧四国中发病率相对高一些，在0.5~1.8%之间2在中国，ICP的发病较为常见，其发病率为6.5%3OzkanS,etal.WorldJGastroenterol.2015;21(23):7134-41SavanderM,etal.Gut2003;52:1025-1029葛星.中华流行病学杂志.2016年2月第37卷第2期第187-191页妊娠期肝内胆汁淤积临床表现瘙痒：为主要首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部。瘙痒程度各有不同，夜间加重黄疸：瘙痒发生后2~4周内部分患者可出现黄疸，发生率为20~50%，多数仅轻度黄疸，于分娩后1~2周内消退皮肤抓痕：ICP不存在原发皮损，而是因搔痒抓挠皮肤出现条状抓痕，皮肤活检无异常表现其他表现：少数病例可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛，腹泻、轻微脂肪痢等非特异性表现，极少数孕妇出现体重下降及维生素K相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血风险LaiferSA,etal.JMaternFetalMed.2001;10(2):131-5Al-FaresSI,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2001;15(3):197-206中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页妊娠期肝内胆汁淤积的危险因素中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页OzkanS,etal.WorldJGastroenterol.2015;21(23):7134-41FloreaniA,GervasiMT.ClinLiverDis.2016;20(1):177-89具有ICP高危因素的人群其发病率明显升高1加强识别ICP高危因素对提高该病的诊断具有临床价值1ICP病史ICP风险升高1-3多胎妊娠冬季高发慢性肝病硒和维生素D缺乏高龄产妇人工授精ICP家族史口服避孕药史妊娠期肝内胆汁淤积严重危害孕妇和胎婴儿健康OzkanS,etal.WorldJGastroenterol.2015Jun21;21(23):7134-41早产：44％羊水粪染：25~45%胎儿急性宫内窘迫：22％胎儿宫内死亡：2%引发产后出血罹患肝胆疾病风险增高产妇胎婴儿目录妊娠期肝内胆汁淤积概述1妊娠期肝内胆汁淤积的诊断与治疗2SAMe在妊娠期肝内胆汁淤积中的应用3妊娠期肝内胆汁淤积的筛查与诊断《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》2015年7月1最新国内外妊娠期肝内胆汁淤积指南中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.ObstetricCholestasis(Green-topGuidelineNo.43).https://.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/《英国皇家妇产科学院妊娠期肝内胆汁淤积症指南》（RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists，RCOG指南）2011年4月2妊娠期肝内胆汁淤积的孕期筛查中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者即测定并动态监测胆汁酸水平变化有ICP高危因素者，孕28~30周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平，测定结果正常者于3~4周后复查。总胆汁酸水平正常，但存在无法解释的肝功能异常也应密切随访，每1~2周复查1次无瘙痒症状者及非ICP高危孕妇，孕32～34周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平ICP高发区如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高，应测定血清胆汁酸水平非ICP高发区中华医学会妇产科学会：ICP诊断标准出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒：瘙痒涉及手掌和脚掌具有ICP提示性。尤其需鉴别ICP皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病空腹血总胆汁酸水平升高：总胆汁酸水平≥10μmol/L可诊断为ICP肝功能异常者：即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高，可诊为ICP，GGT水平也可升高，可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常：皮肤瘙痒多在产后24~48h消退，肝功能在分娩后4~6周恢复正常中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页中华医学会妇产科学会：ICP确诊要点中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页胆汁酸水平总胆汁酸水平≥10μmol/L皮肤瘙痒出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒：瘙痒涉及手掌和脚掌具有ICP提示性产后恢复正常皮肤瘙痒多在产后24~48h消退肝功能在分娩后4~6周恢复正常肝功能异常血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高GGT水平也可升高可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主中华医学会妇产科学会：ICP严重程度判断中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页ICP的分度有助于临床监护和管理，常用的指标包括瘙痒程度和起病时间、血清总胆汁酸、肝酶、胆红素水平，比较一致的观点认为，总胆汁酸水平与围产结局密切相关轻度血清总胆汁酸≥10~40μmol/L临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状重度血清总胆汁酸≥40μmol/L瘙痒严重伴其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡早发型ICP总胆汁酸超过40μmol/L，围产儿并发症风险显著升高统计分析显示：当ICP患者血清总胆汁酸超过40μmol/L，围产儿并发症发生风险显著升高GlantzA,etal.Hepatology.2004Aug;40(2):467-74Fetalcomplicationrates中华医学会妇产科学会：ICP的产前监测中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页

胎动：胎动减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号。胎儿电子监护：推荐孕32周起，每周1次，重度者每周2次。并强调ICP有无任何预兆胎死宫内的可能。脐动脉血流分析：推荐孕32周起，每周1次，重度者每周2次。产科超声：在胎心监护出现不可靠的图形、临床又难于做出确切判断时选用。主要筛查项目：总胆汁酸和肝功能。频率：不论病情程度，每1~2周复查1次直至分娩。对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。孕妇监测胎儿监测妊娠期肝内胆汁淤积的规范化治疗中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页缓解瘙痒症状降低血胆汁酸水平改善肝功能改善妊娠结局中华医学会妇产科学会：ICP治疗目标妊娠期肝内胆汁淤积的一般处理中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页妊娠期肝内胆汁淤积的药物治疗国内外指南推荐的降胆酸药物1-2

S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）1：国内就其治疗ICP疗效的荟萃分析显示，该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）1：UDCA治疗ICP缺乏大样本随机对照试验，在Cochrane系统综述数据库中只有1篇相关的系统评价，认为UDCA在治疗ICP中的疗效仍不确切

中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.ObstetricCholestasis(Green-topGuidelineNo.43)..uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/目录妊娠期肝内胆汁淤积概述1妊娠期肝内胆汁淤积的诊断与治疗2SAMe在妊娠期肝内胆汁淤积中的应用3缓解瘙痒症状降低血胆汁酸水平改善肝功能改善妊娠结局SAMe：更有效实现ICP治疗目标SAMe治疗ICP，有效缓解瘙痒症状一项随机单盲安慰剂对照研究：ICP患者接受SAMe静滴800mg/天或安慰剂治疗18天SAMe组：n=15；安慰剂组：n=15FrezzaM,CentiniG,CammareriG,etal.Hepatogastroenterology.1990Dec;37Suppl2:122-5王芳.中国妇产科临床杂志.2006年第7卷第2期第139-140页国外研究1国内研究2这是一项临床研究。80例单胎妊娠ICP患者,随机给予SAMe1000mg/天或者维生素C+辅酶A+ATP静脉滴注治疗，疗程10天SAMe组：n=40；对照组：n=40*P<0.01*瘙痒评分（10分制）瘙痒评分（4分制）P＜0.01(n=273)(n=290)TBIL应答率（%）p<0.00001SAMe治疗ICP，有效降低总胆红素水平该荟萃研究汇总分析了1986~1991年的14项随机对照研究，共纳入866例患者。其中：慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)临床研究8项（725例）；妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）临床研究6项（141例）。SAMe剂量：200~2400mg/d，口服或静脉滴注。疗程：14~56天。生化应答标准：TBIL、AKP、γGT与基线相比下降50%或恢复至正常值范围以内研究结果显示：SAMe显著提高患者TBIL应答率M.FrezzaandM.Terpin..DrugInvestigation.,1992;4(Suppl4):101-108SAMe治疗ICP，显著降低肝功能指标一项随机双盲安慰剂对照研究：ICP患者接受SAMe静滴800mg/天或安慰剂治疗18天SAMe组：n=15；安慰剂组：n=15FrezzaM,CentiniG,CammareriG,etal.Hepatogastroenterology.1990Dec;37Suppl2:122-5王芳.中国妇产科临床杂志.2006年第7卷第2期第139-140页国外研究1国内研究2这是一项临床回顾性分析研究。80例单胎妊娠ICP患者,随机给予SAMe1000mg/天或者维生素C+辅酶A+ATP静脉滴注治疗，疗程10天SAMe组：n=40；对照组：n=40P＜0.01*P<0.05*谷丙转氨酶（U/L)谷草转氨酶（U/L)(n=259)(n=259)γ-GT应答率（%）p<0.00001SAMe治疗ICP，有效降低肝功能指标该荟萃研究汇总分析了1986~1991年的14项随机对照研究，共纳入866例患者。其中：慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)临床研究8项（725例）；妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）临床研究6项（141例）。SAMe剂量：200~2400mg/d，口服或静脉治疗。采取安慰剂对照或阳性对照。疗程：14~56天。生化应答标准：TBI