药剂学药物制剂稳定性专家讲座

第二篇：药品制剂基本理论第十二章：药品制剂稳定性哈医大药剂教研室药剂学药物制剂稳定性第1页本章主要内容：一、概述二、药品稳定性化学动力学基础三、制剂中药品化学降解路径四、影响药品制剂降解原因及稳定化方法五、固体药品制剂稳定性特点及降解动力学六、药品与药品稳定性试验方法七、新药开发过程中药品稳定性研究药剂学药物制剂稳定性第2页

第一节概述药品制剂稳定性是指药品制剂从制备到使用期间保持稳定程度。包含化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性。药剂学药物制剂稳定性第3页

第二节药品稳定性化学动力学基础

药品降解速度与浓度关系用下式表示：-dC/dt=kCnk－反应速度常数；C－t时反应物浓度；n－反应级数.零级反应：-dC/dt=k0积分得C=C0－k0t半衰期t1/2=C0/2k t0.9=C0/10k·一级反应：-dC/dt=kC积分得㏒C=㏒C0－kt/2.303半衰期t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k二级反应：-dC/dt=kC2积分得1/C=1/C0＋kt半衰期t1/2=1/(C0k) t0.9=1/(9C0k)

伪一级反应：当二级反应中一个反应物浓度大大超出另一个反应物浓度时或一个反应物浓度不变时，与一级反应特征一致。·药剂学药物制剂稳定性第4页

第三节

药品化学降解路径

水解反应酯类药品如盐酸普鲁卡因·主要路径内酯如硝酸毛果芸香碱

酰胺类药品如氯霉素、青霉素·

氧化反应酚类药品如肾上腺素

稀醇类药品如维生素C

含碳碳双键药品如维生素A,D

另外还有异构化,聚合,脱羧等反应.药剂学药物制剂稳定性第5页第四节影响药品制剂稳定性原因及稳定化方法一、处方原因影响及处理方法1.pH值影响1）pH值对药品水解影响药品受H+或OH-催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]

其中K—速度常数；K0—参加反应水分子催化速度常数；KH+—氢离子催化速度常数；KOH--—氢氧根离子催化速度常数；KW—水离子积[]—浓度；药剂学药物制剂稳定性第6页酸催化：㏒k=㏒kH+-pH

碱催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH

以㏒k对pH作图得一直线，称其为pH—速度图。pH—速度图曲线上最低点对应横坐标即为最稳定pH值，用pHm表示。即药品在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化速度常数相等时pH就是pHm。

pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+)药剂学药物制剂稳定性第7页lgk图12-2pH速度图药剂学药物制剂稳定性第8页

一些药品pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型（如图11-2）。这是因为pH不一样，普鲁卡因以不一样形式（即质子型和游离碱型）存在。

图12-337C普鲁卡因pH-速度图药剂学药物制剂稳定性第9页

令RCOOR代表普鲁卡因游离碱，RCOORH+代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：

药剂学药物制剂稳定性第10页故动力学速度方程为：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]

式中，kH+，kOH-——质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级速度常数；k——质子型普鲁卡因一级速度常数；

kOH-——普鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度常数。

药剂学药物制剂稳定性第11页

依据上述速度方程，在pH2.5以下主要为质子型普鲁卡因专属酸催化，而在pH5.5~8.5时，是质子型碱催化。曲线S型部分是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱结果。在pH12以上是游离碱专属碱催化。假如在pH4，则上述动力方程可简化为速度=k[RCOORH+]可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这么对整个曲线作出合理解释。

药剂学药物制剂稳定性第12页盐酸普鲁卡因最稳定pH为3.5左右，据研究本品水溶液t0.9与pH关系以下表。由此可见，pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液《中国药典》（年版）要求pH为3.5~5.0，实际生产普通控制在4.0~4.5。若pH=8，则37C时t1/2仅为66.5小时。

pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028药剂学药物制剂稳定性第13页2)pH对药品氧化影响：

普通药品氧化作用，也受H+或OH-催化，这是因为一些反应氧化-还原电位依赖于pH值，对此可用醌与氢醌例子说明.依据Nernst方程E=E0+药剂学药物制剂稳定性第14页3)pH调整：pHm是一个主要参数，调pHm值要兼顾稳定性、溶解度、药效等几个方面。尽可能不加入其它离子，尽可能用与药品同离子酸、碱。药剂学药物制剂稳定性第15页表11-3一些药品最稳定pH药品最稳定pH药品最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0药剂学药物制剂稳定性第16页2.广义酸碱催化广义酸：给出质子物质；广义碱：接收质子物质。

惯用缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。·

应该尽可能使用低浓度缓冲液以降低此种催化作用或用没有催化作用缓冲系统。药剂学药物制剂稳定性第17页3.溶剂

·溶剂极性对药品水解速度常数影响用下式表示：

㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反应速度常数k∞－溶剂ε趋向于∞时速度常数k’－对给定体系温度一定时为常数ZA、ZB为离子或药品所带电荷ε－溶剂介电常数.若离子A、B荷电相同：ε降低，则k降低；若离子A、B荷电相反：ε降低，则k升高处理方法：选择极性适当溶剂。·药剂学药物制剂稳定性第18页4.离子强度

·速度常数与离子强度关系为：

㏒k=㏒k0+1.02ZAZBµ1/2

k0－溶液无限稀释（µ=0）时速度常数；µ－离子强度；ZA、ZB为药品和离子所带电荷若离子A、B荷电相同：μ升高，则K升高；若离子A、B荷电相反：μ升高，则K降低处理方法：控制离子强度。药剂学药物制剂稳定性第19页lgk离子强度对反应速度影响依据上式，相同电荷离子之间反应，如药品离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；假如药品离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；假如药品是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。药剂学药物制剂稳定性第20页5.表面活性剂

大部分情况下，表面活性剂可使一些轻易水解药品稳定化，但也有例外。需经过试验，正确选取表面活性剂。·药剂学药物制剂稳定性第21页6.处方中基质或赋形剂

半固体制剂基质、固体制剂中辅料（如填充剂、润滑剂、崩解剂等）对药品稳定性影响很大。也是处方设计时应考查一个方面。应依据详细问题选择对应处理方法。·药剂学药物制剂稳定性第22页润滑剂pH每小时产生水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解影响药剂学药物制剂稳定性第23页

二、外界原因影响及处理方法·

1.温度

·Arrhenius方程：k=Ae－E/RT是测定药品稳定性、预测药品使用期理论依据。普通来说，温度升高，反应速度加紧.方法：要制订合理工艺条件。···

药剂学药物制剂稳定性第24页

2.光线

光能够激发氧化，加速分解。办法：对光敏感药品（如酚类、含双键药品）在制备、贮存甚至使用过程中应注意避光，采取特殊包装.

·

药剂学药物制剂稳定性第25页3.空气中氧

大气中氧是引发药品制剂氧化主要原因·办法：固体可采取真空包装，溶液中或容器中通惰性气体（如CO2、N2）及加抗氧剂等办法延缓降解。药剂学药物制剂稳定性第26页3.空气中氧惯用抗氧剂：

水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（偏酸）；亚硫酸钠（偏碱）;硫代硫酸钠（碱性）；氨基酸抗氧剂（近年来新奇抗氧剂）；Vc等；

油溶性抗氧剂:叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、维生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧剂）等；

抗氧辅助剂(协同剂):显著增加抗氧效果。如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。药剂学药物制剂稳定性第27页4.金属离子微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用。·

办法：应该选取纯度高原料与辅料、在制备过程中防止使用金属容器用具、同时可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂。药剂学药物制剂稳定性第28页5.湿气和水分

·湿度与水分对固体药品制剂稳定性影响尤其主要，水是化学反应媒介。·

药品是否易吸湿，取决于其临界相对湿度(CRH)大小，CRH越高药品越不易吸湿。办法：对于易吸湿药品制剂可采取控制环境空气相对湿度、物料干燥程度和防潮包装提升产品包装密封性、加入吸湿剂等办法。药剂学药物制剂稳定性第29页6.包装材料

·在制剂制备过程中要进行“装样试验”，认真选择包装材料。玻璃（释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片）、塑料（透气性、透湿性、吸附性）、橡胶（吸附性）、金属（催化反应）。药剂学药物制剂稳定性第30页材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在反应性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（软）1.20高低中等聚氯乙烯（硬）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龙）1.1高低高药剂学药物制剂稳定性第31页聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.48不不高硼硅酸盐玻璃2.23不不低丁基橡胶1.30低中等中等天然橡胶1.50中等中等高氯丁橡胶1.40中等中等高聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等硅酮橡胶1.40很高很高低药剂学药物制剂稳定性第32页三、药品制剂稳定化其它方法1.制成固体制剂·2.制成微囊或包合物·3.采取粉末直接压片或包衣工艺·4.制成难溶性盐·5.制成复合物·6.制成前体药品·药剂学药物制剂稳定性第33页第五节固体药品制剂稳定性1.固体药品制剂稳定性普通特点：1)降解速度迟缓；2)系统不均匀性，表里改变不一致，重现性差；3)复杂性。药剂学药物制剂稳定性第34页2.固体药品晶型与稳定性关系：·不一样晶型药品，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不一样，故稳定性出现差异。··药剂学药物制剂稳定性第35页3.固体药品之间相互作用：图11-4.复方乙酰水杨酸片37C加速试验.乙酰水杨酸+非那西丁+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁×.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;药剂学药物制剂稳定性第36页4.固体药品分解中平衡现象：在固体药品分解中温度对反应速度影响仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示；但固体分解出现平衡现象时用Van’tHoff方程处理：

㏑K=-ΔH/RT+αΔH—反应热改变α—常数K—反应平衡常数·药剂学药物制剂稳定性第37页5.固体药品剂型化学降解动力学：动力学原理：1）成核作用理论2）液层理论：㏑X=-ΔH/R(1/T-1/Tm)

3）局部化学反应原理药剂学药物制剂稳定性第38页

第六节药品与药品稳定性试验方法·稳定性试验目标：1.考查原料药和药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律；2.为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据；3.确定药品使用期。药剂学药物制剂稳定性第39页

第六节药品与药品稳定性试验方法稳定性试验包含：

影响原因试验（适用原料药考查，用一批原料药）、加速试验和长久试验（适合用于原料药与药品制剂考查，用三批供试品）.药剂学药物制剂稳定性第40页一、原料药（一）影响原因试验(强化试验，stresstesting)

条件：在比加速试验更激烈条件下进行。

目标：探讨药品固有稳定性，了解影响其稳定性原因、降解路径、降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

试验方法：供试品（一批原料药）置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下试验：1.高温试验；2.高湿试验；3.强光照射试验药剂学药物制剂稳定性第41页一、原料药（二）加速试验(acceleratedtesting)

条件：在超常条件下进行；

目标：预测药品稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要资料。

试验方法：供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度75%5%条件下放置6个月。第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样一次，按稳定性重点考查项目检测。药剂学药物制剂稳定性第42页一、原料药（三）长久试验(long-termtesting)

条件：在靠近药品实际贮存条件下进行；

目标：为制订药品使用期提供依据；

试验方法：供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度60%10%条件下放置。分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，按稳定性重点考查项目进行检测。将结果与0月比较以确定药品使用期。·药剂学药物制剂稳定性第43页二、药品制剂（一）加速试验(acceleratedtesting)

目标：探讨药品制剂稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要资料。

试验方法：基本试验方案与原料药相同；对结果不合格、乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾制剂在温度302C，相对湿度65%5%条件下放置6个月。半透性包装制剂在温度402C，相对湿度20%2%条件下进行。药剂学药物制剂稳定性第44页二、药品制剂（三）长久试验(long-termtesting)

条件：在靠近药品实际贮存条件下进行；

目标：为制订药品使用期提供依据；

试验方法：供试品三批，市售包装，详细试验方案完全与原料药相同药剂学药物制剂稳定性第45页三、稳定性重点考查项目：剂型稳定性重点考查项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及依据品种性质选定考查项目。片剂性状、如为包衣片应同时考查片芯、含量、相关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、相关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检验内容物有没有沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、相关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、相关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、相关物质，如乳膏还应检验有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、相关物质。药剂学药物制剂稳定性第46页滴眼剂如为澄清液，应考查：

性状、澄明度、含量、pH值、相关物质、

如为混悬液，不检验澄明度、检验再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、相关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、相关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、相关物质。乳剂性状、含量、分层速度、相关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、相关物质。药剂学药物制剂稳定性第47页酊剂性状、含量、相关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、相关物质。计量吸入气雾剂容器严密性、含量、相关物质、每揿动一次释放剂量，有效部位药品沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、相关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、相关物质、溶化性。透皮贴片性状、含量、相关物质、释放度。搽剂性状、含量、相关物质。药剂学药物制剂稳定性第48页五、经典恒温法

温度对反应速度影响可用Arrhenius方程表示：

k=Ae－E/RT

A－频率因子；E－活化能；R－气体常数。取对数：㏒k=－E/2.303RT+㏒A

·依据Arrhenius方程可预测药品使用期——经典恒温法·。另外还有线性变温法、Q10法、活化能估算法。药剂学药物制剂稳定性第49页药品稳定性预测有各种方法，但基本方法仍是经典恒温法，依据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余药品浓度。药剂学药物制剂稳定性第50页

试验时，首先设计试验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不一样温度恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不一样时间药品浓度改变。以药品浓度或浓度其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

药剂学药物制剂稳定性第51页要想得到预期结果，除了精心设计试验外，很主要问题是对试验数据进行正确处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）计算，有图解法和统计学方法，后一个方法比较准确、合理，故最近在稳定性研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。比如某药品制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速试验，测得各个时间浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度速度常数，结果见下表：药剂学药物制剂稳定性第52页表11-1动力学数据表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248药剂学药物制剂稳定性第53页将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃时klgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1t0.9=年药剂学药物制剂稳定性第54页六、固体制剂稳定性试验特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性试验特殊要求特殊要求有：①因为水分对固体药品稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速试验过程中也要测定。②样品必须密封容器。但为了考查材料影响，能够用开口容器与密封容器同时进行，方便比较。③测定含量和水分样品，都要分别单次包装。药剂学药物制剂稳定性第55页

④固体剂型要使样品含量尽可能均匀，以防止测定结果分散性。⑤药品颗粒大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格筛号过筛，并测定其粒度，固体表面是微粉主要性质，必要时可用BET方法测定。⑥试验温度不宜过高，以60C以下为宜。⑦判断赋形剂是否影响药品稳定性。药剂学药物制剂稳定性第56页（二）热分析法在研究固体药品稳定性中应用热分析法以差示热分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示扫描量热法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)为惯用。 DTA是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而改变一个技术。 DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品能量随温度改变一个分析方法。药剂学药物制剂稳定性第57页DTA:试样发生一些物理或化学改变时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后DTA曲线与单个组分DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物DTA曲线与药品、