肿瘤专业知识讲解专家讲座

公卫病理肿瘤专业知识讲解第1页

肿瘤

tumor\neoplasm肿瘤专业知识讲解第2页肿瘤专业知识讲解第3页巴氏肿瘤专业知识讲解第4页第十一节肿瘤病因学和发病学肿瘤发生分子基础环境致癌原因及致癌机制影响肿瘤发生、发展内在原因及其作用肿瘤专业知识讲解第5页取得恶性肿瘤生物学行为

生长信号自我满足失去对生长抑制信号敏感性逃避凋亡DNA修复缺点

相对无限制增值能力连续血管生成侵袭和转移能力取得肿瘤专业知识讲解第6页肿瘤发生分子基础肿瘤专业知识讲解第7页

肿瘤形成是细胞生长与增殖调控严重中紊乱结果。调控因子：生长因子、生长因子受体等肿瘤专业知识讲解第8页一、细胞生长与增殖调控1.细胞生长与增殖信号传导过程

growthfactor+receptortransducers

trancriptionfactors

基因转录（调整细胞周期基因）

生长因子生长因子受体转导蛋白转录因子肿瘤专业知识讲解第9页肿瘤专业知识讲解第10页MAPK(mitogenactivatedproteinkinase)丝裂原激活蛋白激酶通路是调控细胞生长与分化主要通路

肿瘤专业知识讲解第11页MAPK(mitogenactivatedproteinkinase)是调控细胞生长与分化主要通路

连接连接丝氨酸苏氨酸激酶肿瘤专业知识讲解第12页Ras结合GTP时活化，而且有GTPase活性，随即成无活性状态

活化Ras使MAPK活化。Raf蛋白：丝氨酸苏氨酸激酶，激活MEK，最终使c-jun,c-fos,c-myc激活，促使细胞周期基因转录连接肿瘤专业知识讲解第13页2.细胞周期调控细胞周期受cyclin（周期素）和cyclincyclin-dependentkinase,CDK（周期素依赖性激酶）复合物推进，在细胞周期不一样时期出现不一样类型cyclin周期素

肿瘤专业知识讲解第14页cyclincyclin-dependentkinase复合物，CDK活化

CDK使一些蛋白磷酸化CDKI（周期素依赖性激酶抑制物）：p16p21p27

肿瘤专业知识讲解第15页

c-jun,c-fos,c-myc是转录因子，促进细胞周期基因转录如cyclinD，cyclinE，因为cyclinD表示增加，激活CDK4（细胞周期依赖蛋白激酶）肿瘤专业知识讲解第16页

cyclinD表示增加，激活CDK4

（细胞周期依赖蛋白激酶）

能够从ATP上获取磷酸基因，转移到细胞周期主要制动分子RB上，RB进入高磷酸化，失去了制动功效，RB失活，释放大量转录因子（如E2F），产生各种细胞周期运行需要蛋白质，产生G1／S过渡。

E2FcyclinE连接肿瘤专业知识讲解第17页肿瘤专业知识讲解第18页二、肿瘤发生分子机制（一）癌基因（oncogene）

含有潜在能够引发细胞转化能力基因。(由原癌基因活化产生)肿瘤专业知识讲解第19页

1.原癌基因、癌基因

癌基因首先是在逆转录病毒（属RNA病毒）中发觉，一些RNA病毒能在动物快速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有能够转化细胞RNA片断称之为病毒癌基因

（viraloncogene,V-onc）肿瘤专业知识讲解第20页

以后在正常细胞DNA中也发觉存在于与病毒癌基因几乎完全相同DNA序列，称为细胞癌基因（cellularoncogeneC-onc）。因为细胞癌基因在正常细胞中以非激活形式存在，故又称为原癌基因。

肿瘤专业知识讲解第21页（1）细胞原癌基因是正常细胞增殖正信号

细胞原癌基因编码旦白大多数是对正常细胞生长十分主要细胞生长因子和生长因子受体，如血小板源性生长因子PDGF，纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子受体EGF－R，主要信号转导蛋白质（如酪AA激E，以及丝AA－苏AA激E）以及核调整蛋白质。肿瘤专业知识讲解第22页

（2）原癌基因是一个显性基因.

两个等位基因中一个发生改变能够使细胞转化。当前有50个显性癌基因被判定。肿瘤专业知识讲解第23页（3）引发原癌基因激活方式①点突变（pointmutation）

碱基在DNA链上置换，如ras第1外显子第12号密码从GGC变为GTC，对应编码AA从甘AA变为颉AA，转录异常蛋白(ras突变体)。连接肿瘤专业知识讲解第24页②染色体易位（chromosaltranslocation）如伯基特淋巴瘤t（8；14）使C-myc基因和IgH基因拼接，造成C-myc基因过分表示。慢性粒细胞白血病t（9；22），ab1和bcr融合.

肿瘤专业知识讲解第25页肿瘤专业知识讲解第26页③基因扩增（geneamplification）

神经母细胞瘤N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝(overexpression)肿瘤专业知识讲解第27页(4)原癌基因激活结果

①生长因子增加；②

生长因子受体增加；③

产生突变信号转导蛋白；④

产生与DNA结合转录因子，上述可造成细胞增殖和分化异常。幻灯片6

肿瘤专业知识讲解第28页表 主要癌基因，其活化方式和相关人类肿瘤分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤生长因子PDGF-β链 sis 过分表示 星形细胞瘤，骨肉瘤

纤维母细胞生长因子hst-1 过分表示 胃癌

int-2 扩增 膀胱癌，乳腺癌， 黑色素瘤生长因子受体EGF受体家族 erb-B1 过分表示 肺鳞癌

erb-B2 扩增 乳腺，卵巢，肺和胃癌

erb-B3 过分表示 乳腺癌集落刺激因子-1受体 fms 点突变 白血病

ret 点突变 多发性内分泌肿瘤2A和B

家族性甲状腺髓样癌 重排 自发性甲状腺乳头状癌肿瘤专业知识讲解第29页表主要癌基因，其活化方式和相关人类肿瘤分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤信号转导蛋白GTP结合蛋白 ras 点突变 肺，结肠，胰腺癌， 各种白血病酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒细胞白血病， 急性淋巴细胞白血病核调整蛋白转录活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤

N-myc 扩增 神经母细胞瘤， 小细胞肺癌

L-myc 扩增 小细胞肺癌细胞周期调整蛋白周期素 cyclinD易位 套细胞淋巴瘤 扩增 乳腺，肝，食道癌周期素依赖激酶 CDK4 扩增 胶质母细胞瘤， 或点突变 黑色素瘤，肉瘤肿瘤专业知识讲解第30页（二）抑癌基因

与原癌基因编码蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下存在于细胞内另一类基因——肿瘤抑制基因产物能抑制细胞生长。其功效丧失则可能促进细胞肿瘤性转化。与原癌基因激活不一样是，肿瘤抑制基因失活多数是经过等位基因两次突变或缺失（纯合子）方式实现。

肿瘤专业知识讲解第31页

抑癌基因是正常细胞增殖负信号抑癌基因是隐性基因，必须是一对等位基因缺失或突变才能使细胞转化。当前发觉抑癌基因有30各种。

肿瘤专业知识讲解第32页APC，结肠腺瘤性息肉基因（抑制信号转导）DCC，结肠癌丢失基因WT-1，Wilm瘤-1（核转录）P16基因RB，视网膜母细胞瘤基因（细胞周期）肿瘤专业知识讲解第33页1．Rb基因（视网膜母细胞瘤基因）

Rb基因定位于染色体13q14，编码一个分子量为105KD核磷蛋白（pRb）。pRb在细胞核中以活化低磷酸化和失活高磷酸化形式存在。肿瘤专业知识讲解第34页

活化Rb蛋白对于细胞从Ｇ0/Ｇ1期进入Ｓ期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，Rb蛋白高磷酸化失活，使细胞进入Ｓ期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活（高磷酸化）Rb蛋白经过低磷酸化再生使得子细胞处于Ｇ1期或Ｇ0期静止状态。幻灯片12肿瘤专业知识讲解第35页

Rb蛋白功效丧失结果是E2F转录活性处于无控状态。

家族性视网膜母细胞瘤患儿全部体细胞都继承了一个有缺点基因拷贝(copy)，另一个正常基因copy再突变失活。一些DNA病毒产生癌蛋白也是经过与RB蛋白结合抑制其功效而致肿瘤肿瘤专业知识讲解第36页2．p53基因

p53基因定位于染色体17p13.1。编码分子量为53kd正常p53蛋白（野生型）。

正常p53蛋白在DNA损伤或缺氧时活化，细胞在G1期出现生长停滞，进行DNA修复。如修复成功，细胞进入S期；如修复失败，则经过活化bax基因使细胞进入凋亡。以确保基因组遗传稳定。所以，正常p53蛋白又被称为“分子警察”（molecularpoliceman）。肿瘤专业知识讲解第37页肿瘤专业知识讲解第38页

遗传性一个p53基因突变病人，为Li-Fraumeni综合征，50岁时发生二次突变产生恶性肿瘤可能性高于p53基因正常人群25倍，主要发生肉瘤、乳腺癌、白血病肿瘤专业知识讲解第39页（三）凋亡调整和DNA修复调整基因

凋亡调整基因：

bcl-2蛋白 抑制凋亡

bax蛋白 促进凋亡

正常时bcl-2和bax在细胞内保持平衡 如bcl-2蛋白增多，细胞则长寿不死； 如bax蛋白增多，细胞则进入凋亡。

野生型p53蛋白能够诱导bax合成，而促使DNA受损细胞进入凋亡。肿瘤专业知识讲解第40页

在85％滤泡型恶性淋巴瘤，存在t（14;18）。这一染色体易位使位于14号染色体长臂免疫球蛋白重链基因和位于18号染色体bcl-2基因转录活性位点拼接，造成bcl-2基因过分表示，使B淋巴细胞免予凋亡而长久存活，并可能附加其它基因突变而发展成淋巴瘤。逃避凋亡肿瘤专业知识讲解第41页（四）DNA修复基因轻微DNA损害，正常细胞内DNA修复机制能够及时修复。一些有遗传性DNA修复调整基因有突变或缺失人中，肿瘤发病率极高。

肿瘤专业知识讲解第42页

比如在遗传性非息肉性结、直肠癌综合征，病人DNA错配修复基因发生缺失。一段单链DNA在复制时，碱基错配，如正确A与T配对为成G与T配对，通常由DNA错配修复基因更正。而在上述病人错配不能更正而可积累起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基因突变，形成结肠癌。

肿瘤专业知识讲解第43页（五）端粒（telomeres）和肿瘤端粒：控制细胞复制次数位于染色体末端DNA重复序列。细胞生命计时器（lifetimerofthecell）。正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了复制能力。现在已知，细胞复制次数是由一个位于染色体末端叫做端粒(telomeres)DNA重复序列控制。细胞复制一次，其端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，端粒缩短使得染色体相互融合，造成细胞死亡。肿瘤专业知识讲解第44页生殖细胞 有端粒酶 自我复制能力强体细胞 无端粒酶 复制大约50次肿瘤细胞端粒酶活性高

能够几乎无限制复制 所以，端粒缩短也能够看成是一个肿瘤抑制机制。对于肿瘤细胞端粒酶抑制研究可能为肿瘤治疗开辟一个新领域。肿瘤专业知识讲解第45页三、多步癌变分子基础恶性肿瘤发生是一个长久多原因形成分阶段过程单个基因改变不能造成细胞完全恶性转化，而需要多基因改变，包含几个癌基因激活，两个或更多肿瘤抑制基因失活，以及凋亡调整和DNA修复基因改变。以结肠癌发生为例，在从结肠上皮过分增生到结肠癌演进过程中，关键性步骤是癌基因突变和肿瘤抑制基因失活。肿瘤专业知识讲解第46页肿瘤专业知识讲解第47页肿瘤专业知识讲解第48页总结肿瘤从本质上来说是基因病。各种环境和遗传致癌原因可能以协同或贯序方式引发细胞非致死性DNA损害，从而激活原癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调整基因和（或）DNA修复基因改变，使细胞发生转化。被转化细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长多阶段演进过程，其中一个克隆相对无限制扩增，经过附加突变，选择性地形成含有不一样特点亚克隆（异质化），从而取得浸润和转移能力肿瘤专业知识讲解第49页肿瘤专业知识讲解第50页

环境致癌原因及致癌机制肿瘤专业知识讲解第51页一、化学致癌

直接作用化学致癌物，如烷化剂间接作用化学致癌物或前致癌物全部化学致癌物含有亲电子结构基团。如环氧化物，硫酸酯基团等。它们能与细胞大分子亲核基团（如DNA分子中鸟嘌呤N-7、C-8，腺嘌呤N-1、N-3，胞嘧啶N-3等）共价结合，形成加合物，造成DNA突变。化学致癌物大多数是致突变剂（mutagens）肿瘤专业知识讲解第52页一些化学致癌物致癌性可因为其它本身无致癌性物质协同作用而增大。这种增加致癌效应物质叫做促癌物（promoter），如巴豆油、激素、酚和一些药品。致癌物引发初始改变称为激发作用（initiation），而促癌物协同作用称为促进作用（promotion）。肿瘤专业知识讲解第53页CarcinogenExcretionDetoxificationMetabolicactivationElectrophilicintermediatesDetoxificationBindingtoDNA:AdductformationNormalcellCelldeathDNArepairPermanentDNAlesion:InitiatedcellCellproliferation:AltereddifferentiationMalignantneoplasm

preneoplasticcloneProliferactionAdditionalmutationsInitiationPromotion肿瘤专业知识讲解第54页1．间接作用化学致癌物

多环芳烃：3,4-苯并芘是煤焦油主要致癌成份，可由有机物燃烧产生。它存在于工厂排出煤烟和烟草点燃后烟雾中。近几十年来肺癌发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重大气污染有亲密关系.

肿瘤专业知识讲解第55页芳香胺类与氨基偶氮染料：

氨基偶氮染料（奶油黄、猩红）；芳香胺类（印染厂和橡胶工人）：在肝中形成羟胺衍生物，再与葡萄糖醛酸结合，在膀胱中代谢水解出活性羟胺肿瘤专业知识讲解第56页亚硝胺类：动物中诱发各种肿瘤，人：胃癌胃酸使亚硝酸盐与食物中胺类合成亚硝胺。体内羟化而活化。河南林县食道癌与食物中亚硝胺相关。真菌毒素：黄曲霉毒素B1（aflatoxinB1）结构属异环芳烃，在肝中经细胞混合功效氧化酶氧化成环氧化物而活化。（P53）我国肝癌高发地域：黄曲霉毒素B1与HBV感染肿瘤专业知识讲解第57页2．直接作用化学致癌物烷化剂与酰化剂：氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。

化疗后相当长时间后诱发第二种肿瘤（卵巢癌化疗后白血病）其它直接致癌物：如镍、铬、镉、铍等（与DNA反应）

氯乙烯致人肝血管肉瘤，苯致白血病肿瘤专业知识讲解第58页

按对人和动物致癌作用分类(IARC)对人类是致癌物，87种对人很有可能致癌或可能致癌，又分为两组：

2A：对人很有可能致癌物，63种2B：对人可能致癌物，234种对人致癌性尚无法分类，即可疑致癌物，493种对人可能是非致癌物，1种肿瘤专业知识讲解第59页(二）物理性致癌原因已证实物理性致癌原因主要是离子辐射，包含Ｘ射线、γ射线、亚原子微粒（β粒子、质子、中子或α粒子）辐射以及紫外线照射。辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。先天性DNA修复酶缺乏——着色性干皮病（xerodermapigmentosum），易患皮肤癌

日本二战后（4-8年）慢性粒细胞性白血病、甲状腺癌、乳腺癌增加肿瘤专业知识讲解第60页肿瘤专业知识讲解第61页肿瘤专业知识讲解第62页（三）病毒和细菌致癌1.RNA致瘤病毒机制：遗传物质整合到宿主DNA中。

急性转化病毒：有病毒癌基因，使细胞转化

慢性转化病毒：不含癌基因，但有促进基因转录开启子，逆转录后DNA片段插入到宿主原癌基因附近，引发正常或突变原癌基因过分表示，使细胞转化

肿瘤专业知识讲解第63页举例：

人类Ｔ细胞白血病/淋巴瘤病毒1（日当地域）（humanT-cellleukemia/lymphomavirusI，HTLV-1）与AIDS病毒一样，转化CD4+

T细胞经过性交、血液制品、哺乳传输，受染人群1%白血病

tax基因相关。其产物激活T细胞增生基因转录。肿瘤专业知识讲解第64页2．DNA致瘤病毒

DNA病毒致癌机制①如病毒DNA未能被整合到宿主基因组中，病毒复制，大量病毒复制最终使细胞死亡，不会致癌；②要引发细胞转化，病毒基因必需整合到宿主DNA中而且作为细胞基因加以表示。病毒不能复制，宿主处于潜伏状态肿瘤专业知识讲解第65页与人类肿瘤发生亲密相关DNA病毒有

人类乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）：

与人类上皮性肿瘤，主要是与子宫颈和肛门生殖器区域鳞状细胞癌有亲密关系。在约85%宫颈癌以及其前期病变（重度不经典增生和原位癌）病例中发觉HPV16、18型DNA序列。HPV16、18型E6和E7蛋白与P53和Rb结合肿瘤专业知识讲解第66页Epstein-Barr病毒（EBV）

EB病毒是一个疱疹病毒，相关人类肿瘤有伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、一些霍奇金淋巴瘤和免疫抑制病人（如HIV感染或者器官移植后）发生B细胞淋巴瘤。EB病毒感染人类口咽上皮和B细胞。在B细胞内EBV潜伏感染。潜伏膜蛋白基因LMP-1导入宿主DNA中，潜伏膜蛋白上调bcl-2而使受感染细胞不凋亡。同时使细胞增生。

肿瘤专业知识讲解第67页

乙型肝炎病毒（hepatitisvirusB，HBV）慢性HBV感染与肝细胞性肝癌有亲密关系（未感染200倍）肝细胞再生

HBx蛋白；激活生长促进基因，与p53结合肝细胞再生：轻易发生自发性突变或其它致癌原因所致突变肿瘤专业知识讲解第68页3．幽门螺杆菌（Helicobacterpylori）

幽门螺杆菌性慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生相关绝大多数胃淋巴瘤伴有幽门螺杆菌感染，胃淋巴瘤抗菌素治疗对部分胃淋巴瘤病人有效机制：幽门螺杆菌感染——T细胞增生——T细胞分泌淋巴因子——多克隆性B细胞增生——单克隆性增生肿瘤专业知识讲解第69页影响肿瘤发生、发展内在原因及其作用

肿瘤专业知识讲解第70页一、遗传原因1.呈常染色体显性遗传肿瘤（autosomaldominant）

家族性视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)

家族性腺瘤性息肉病

神经纤维瘤病I和II型单基因遗传，有显著家族史

肿瘤抑制基因有突变或缺失（Rb,APC,NF-I）肿瘤专业知识讲解第71页RetinoblastomaRetinoblastomaFamilialformSporadicformTwohitstheory(byKnudson,1974)SomaticcellsGermcellsZygoteRetinalcellsRbgene肿瘤专业知识讲解第72页2.呈常染色体隐性遗传遗传综合征（autosomalrecessive）

患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）时易发生白血病及其它恶性肿瘤，毛细血管扩张性共济失调患者多发生白血病和淋巴瘤，着色性干皮病患皮肤癌

DNA修复基因异常肿瘤专业知识讲解第73页3.遗传原因与环境原因在肿瘤发生中起协同作用，而环境原因更为主要

肿瘤专业知识讲解第74页

真正直接遗传只是少数不常见肿瘤。遗传原因在大多数肿