2022年医学专题-熊去氧胆酸对血糖的影响

文献(wénxiàn)阅读带教老师：朱红报告时间：2017.10.24

培训学员：杜薇

熊去氧胆酸对血糖的影响第一页，共四十二页。

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参考文献第二页，共四十二页。药物性肝病病毒性肝炎TPN-AC非酒精性脂肪性肝病酒精性肝病伴胆汁淤积的慢性肝病胆固醇性结石其他肝移植胆汁反流性胃炎熊去氧胆酸的临床应用PBC自身免疫性肝病PSC胆汁淤积性肝病第三页，共四十二页。UDCA的作用(zuòyòng)机制抑制(yìzhì)胆固醇的合成，促进其排泌和转化拮抗疏水性胆酸细胞毒性(dúxìnɡ)保护肝细胞UDCA作用机制清除自由基抗氧化免疫调节炎症抑制促进胆酸排泌并抑制其重吸收医生的疑问UDCA可以影响胆固醇的代谢，临床上一些患者血糖升高，会不会有UDCA的影响？第四页，共四十二页。不良反应第五页，共四十二页。

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参考文献第六页，共四十二页。检索(jiǎnsuǒ)工具PubMedCNKIUrsodeoxycholicacid熊去氧胆酸bloodglucose血糖(xuètáng)

英文29

中文(zhōngwén)50Keywords第七页，共四十二页。

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参考文献第八页，共四十二页。1刘直,李瑜.简述(jiǎnshù)熊去氧胆酸的药理作用[J].中成药,1990,(01):33-34.

《中成药》1990影响因子：0.853简述熊去氧胆酸的药理作用（综述）

第九页，共四十二页。612345药理(yàolǐ)作用溶解(róngjiě)胆固醇型胆石促进胆汁(dǎnzhī)分泌降血糖降血脂溶血作用及酯酶促进作用镇痉及抗惊厥第十页，共四十二页。2贝特朗,庄稼英.成人血浆胆酸浓度可帮助评估胰岛素敏感性[J].糖尿病天地(tiāndì)(临床),2011,(09):414-419.《糖尿病天地(临床)》2011成人血浆胆酸浓度可帮助评估胰岛素敏感性

第十一页，共四十二页。实验(shíyàn)背景

胆汁酸（BAs）代谢(dàixiè)胆固醇胆酸（CA）26-29%鹅去氧胆酸（CDCA）38-54%脱氧胆酸（DCA）16-33%石胆酸（LCA）0.1-5%熊去氧胆酸（UDCA）0.1-5%肠道细菌的作用初级胆汁酸次级胆汁酸亲水无细胞毒性胆汁酸疏水有细胞毒性胆汁酸肝细胞

累积的数据表明，胆汁酸（BAs）在调节代谢平衡中可能有新的作用。已证明，在小鼠模型，胆汁酸治疗可改善糖耐量，增加能量消耗。因此，针对空腹血浆BAs浓度和人体代谢参数之间的关系，进行了这项试验。目的是确定血浆BAs浓度是否和胰岛素敏感性具有相关性。新发现(fāxiàn)！第十二页，共四十二页。实验(shíyàn)设计56名受试者健康(jiànkāng)受试者14人腹部(fùbù)肥胖受试者22人2型糖尿病20人停用所有药品停用所有降糖药保留降脂药数据采集时间：四周后数据采集项目：空腹血糖胰岛素水平糖化血红蛋白血脂水平血浆胆酸浓度鹅去氧胆酸浓度脱氧胆酸浓度胰岛素敏感性评估第十三页，共四十二页。实验(shíyàn)结果血浆胆汁酸浓度(nóngdù)和葡萄糖代谢平衡和健康对照组相比，腹部肥胖和2型糖尿病组的血浆总胆汁酸浓度较高，但是只是在腹部肥胖组和健康对照组的差异达到(dádào)统计学意义和健康对照组相比，2型糖尿病组的血浆脱氧胆酸显著增加和健康对照组相比，腹部肥胖组的血浆胆酸浓度显著增加第十四页，共四十二页。实验(shíyàn)结果简单(jiǎndān)线性回归分析血浆脱氧胆酸、鹅去氧胆酸和胆酸浓度，与空腹血浆胰岛素水平(shuǐpíng)和HOMA-IR呈正相关第十五页，共四十二页。实验(shíyàn)结果GIR与CDCA和CA的相关性GIR与血浆(xuèjiāng)鹅去氧胆酸浓度、血浆(xuèjiāng)胆酸浓度呈负相关第十六页，共四十二页。实验(shíyàn)结果采用(cǎiyòng)多元回归分析，进一步评估血浆胆汁酸浓度和胰岛素敏感性之间相关性的强度

经调整鹅去氧胆酸（β=0.116，P=0.01）、胆酸（β=0.045，P=0.01）、脱氧胆酸（β=0.062，P=0.007）后，血浆胆汁酸浓度与HOMA-IR呈显著正相关(xiāngguān)关系仍然存在。相比之下，血浆胆汁酸水平和空腹血糖水平、HbA1C、能量消耗和血浆血脂水平的相关性消失。第十七页，共四十二页。结论(jiélùn)01

在受试者范围内，胰岛素敏感性，和血浆鹅去氧胆酸、胆酸和脱氧胆酸浓度呈负相关02

血浆胆汁酸浓度和血糖水平的相关性并不显著第十八页，共四十二页。UDCA胰岛素敏感性第十九页，共四十二页。3OzcanU,YilmazE,etal.ChemicalchaperonesreduceERstressandrestoreglucosehomeostasisinamousemodeloftype2diabetes.[J].Science,2006,313(5790):1137-40.《Science》2006影响因子：37.205

在2型糖尿病小鼠模型中，化学伴侣通过减少内质网应激恢复葡萄糖稳态

第二十页，共四十二页。胰岛素内质网应激化学伴侣TUDCA肥胖实验(shíyàn)背景

化学或药物(yàowù)分子伴侣（4-苯基丁酸，三甲胺N-氧化物二水合物和二甲基亚砜）是一类低分子量化合物，用于稳定蛋白构象，可以改善内质网折叠能力，促进突变蛋白的转运。同样，内源性胆汁酸及其衍生物如熊去氧胆酸和牛磺酸熊去氧胆酸也有可以调节ER的功能。在这项研究中，目的是调查小分子化学伴侣在肥胖的2型糖尿病实验模型中，是否可以减轻内质网应激和逆转胰岛素抵抗。第二十一页，共四十二页。实验(shíyàn)方法

ob/ob小鼠LeanWT小鼠vehicle溶剂(róngjì)组TUDCAvehicle溶剂(róngjì)组TUDCA第二十二页，共四十二页。实验(shíyàn)结果A.四组小鼠血糖浓度(nóngdù)的变化

在对ob/ob小鼠进行治疗(zhìliáo)时，TUDCA表现出一种强有力的抗糖尿病活性，在治疗1周内基本完成了血糖水平的正常化第二十三页，共四十二页。实验(shíyàn)结果

B.四组小鼠体重(tǐzhòng)的变化

在TUDCA治疗组中，有一个(yīɡè)小但有统计学意义的体重下降(瘦的小鼠下降1.3g，ob/ob小鼠下降4.7g)第二十四页，共四十二页。实验(shíyàn)结果

C.四组小鼠血浆(xuèjiāng)胰岛素浓度的变化

TUDCA治疗组小鼠和对照组小鼠相比血糖(xuètáng)浓度的正常仅靠一个比较低的血浆胰岛素浓度第二十五页，共四十二页。实验(shíyàn)结果

D/E.ITT和GTT实验(shíyàn)结果

D：胰岛素敏感性实验(shíyàn)(2IU/kg)E：葡萄糖耐量实验(0.5g/kg)时间：第15天D：对照组ob/ob小鼠的胰岛素降低血糖浓度的能力和野生型瘦的小鼠相比显著降低，TUDCA治疗后显着改善体内胰岛素的作用E：用TUDCA治疗后，ob/ob小鼠的葡萄糖耐受性也得到了纠正第二十六页，共四十二页。实验(shíyàn)结果

TUDCA对正常(zhèngcháng)小鼠的影响

TUDCA对瘦的野生型小鼠的血糖(xuètáng)和胰岛素无明显影响第二十七页，共四十二页。实验(shíyàn)结果

作用(zuòyòng)机制

A/B：各组小鼠肝脏组织中内质网应激参数（PERK磷酸化、RE-1α磷酸化、JNK活化

和IRS-1磷酸化

）水平C/D：TUDCA治疗对各组小鼠胰岛素受体信号传导(chuándǎo)通路的影响（在溶剂组ob/ob小鼠肝脏和脂肪组织中，急性的胰岛素刺激没有诱导IR,IRS-1,IRS-2,andAkt磷酸化，在TUDCA治疗组小鼠的肝脏和脂肪组织中，恢复了胰岛素的信号能力）第二十八页，共四十二页。结论(jiélùn)

总而言之，我们已经证明了小分子化学伴侣（TUDCA）可以调节ER和增加其折叠能力，从而(cóngér)提高系统的胰岛素作用，并且可能有治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的潜力。第二十九页，共四十二页。4RatziuV,LedinghenVD,ObertiF,etal.Arandomizedcontrolledtrialofhigh-doseursodesoxycholicacidfornonalcoholicsteatohepatitis[J].JournalofHepatology,2011,54(5):1011.《JournalofHepatology》2011影响因子:12.486高剂量UDCA在非酒精性脂肪肝的随机对照研究

第三十页，共四十二页。评估高剂量(jìliàng)熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝患者中的有效性和安全性（28-35mg/kg/d）目的(mùdì)第三十一页，共四十二页。12个月多中心、随机、双盲、安慰剂对照实验实验设计每3个月采集一次项目：肝功能、血清葡萄糖、血清胰岛素、糖化血红蛋白数据采集28-35mg/kg/d192126HD-UDCA6255PLACEBO6461第三十二页，共四十二页。患者基线(jīxiàn)特征第三十三页，共四十二页。实验(shíyàn)结果

12个月后两组指标(zhǐbiāo)变化情况

与接受安慰剂的患者相比，使用HD-UDCA治疗的患者血清葡萄糖、糖化血红蛋白、血清胰岛素水平以及(yǐjí)体内稳态模型评分显著下降第三十四页，共四十二页。实验(shíyàn)结果

体重变化(biànhuà)与代谢参数相关性

这表明HD-UDCA引起的相关的代谢影响并不归因于治疗期间体重(tǐzhòng)变化血清葡萄糖血清胰岛素糖化血红蛋白稳态模型评估分数体重变化r=0.09;p=0.54r=0.03;p=0.83r=0.11;p=0.43r=-0.08;p=0.96第三十五页，共四十二页。结论(jiélùn)123目前的试验中有一个意想不到的发现：HD-UDCA治疗后，患者血糖、空腹胰岛素水平(shuǐpíng)和胰岛素抵抗的替代标记等一些代谢参数得到显著改善这种代谢参数的改变(gǎibiàn)与体重的减轻相关性不大如果这一效果得到证实，这可能成为UDCA改善脂肪变性的另一个原因第三十六页，共四十二页。

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参考文献第三十七页，共四十二页。结论(jiélùn)123熊去氧胆酸不会引起(yǐnqǐ)血糖升高，反而可能对降低血糖有一定作用作为化学伴侣，通过降低内质网应激，减少胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性起作用，且只对内质网应激的糖尿病小鼠模型有效(yǒuxiào)，对瘦的野生型小鼠血糖及胰岛素无明显作用目前的实验结果表明，HD-UDCA在人体内也能起到降血糖的作用第三十八页，共四十二页。

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参考文献第三十九页，共四十二页。参考文献[1]刘直,李瑜.简述熊去氧胆酸的药理作用[J].中成药,1990,(01):33-34.[2]贝特朗,庄稼英.成人(chéngrén)血浆胆酸浓度可帮助评估胰岛素敏感性[J].糖尿病天地(临床),2011,(09):414-419.[3]OzcanU,YilmazE,