GLP1早期应用多重获益

纲(Gang)要2型糖尿病早期干预的必要性权威指南建议早期使用GLP-1GLP-1早期应用，多重获益第一页，共二十九页。中国糖尿病面临(Lin)严峻挑战2013年9月发表的中国最新流调数据显示：中国糖尿病患病率增至11.6%，且面临严峻的诊疗现状：约有8千万患者未诊断，在已诊断的患者中约15%未接受任何治疗，且接受治疗患者仅有39.7%血糖达标（A1c<7.0%）39.7%达标率，1167万人血糖达标2第二页，共二十九页。

糖尿病诊(Zhen)断时β细胞功能仅余50%

DavidM.Kendall,etal.EuropeanJournalofInternalMedicine20(2009)S329–S339糖尿病进程（年）35030025020015010050250200150100500-10-15-5051015252030血浆葡萄糖(mg/dL)相关功能

(%)胰岛素抵抗胰岛素水平肠促胰素作用β细胞功能餐后血糖空腹血糖PreDiabetes(IFG、IGT)Diabetesdiagnosis正常糖代谢受损糖尿病血糖失控、多种并发症第三页，共二十九页。约有40%T2DM诊断时就伴有并发(Fa)症脑血管疾病周围神经病变糖尿病肾病皮肤病变视网膜病变、青光眼、白内障冠心病微血管并发症大血管并发症4第四页，共二十九页。心血管疾病致死是糖尿(Niao)病最主要的结局对T1DM人群、T2DM人群及非糖尿病人群随访18年，其总死亡率以及心血管疾病死亡率对比提示：心血管疾病死亡率占总总死亡率约70%随访时间（年）随访时间（年）JuutilainenA,LehtoS,etal.DiabetesCare.2008;31(4):714-719.调整年龄、居住地区、吸烟、饮酒、体重指数、收缩压、BMI和高密度脂蛋白胆固醇,肌酐清除率和尿蛋白后总死亡率和心血管疾病死亡率第五页，共二十九页。糖(Tang)尿病合并CVD带来沉重经济负担31.9%48.1%20.0%＄2,562＄4,40231.2%40.3%28.6%＄6,39651.0%31.8%17.2%＄10,17250.9%28.0%21.1%住院患者门诊患者药房配药CVD合并糖尿病N=5050CVD无糖尿病N=2894无CVD糖尿病N=11130无CVD无糖尿病N=132861999年开支（×1000US＄）10864206第六页，共二十九页。小结：

对(Dui)糖尿病进行早期的全面干预十分必要目前诊疗现状严峻：约8千万患者未诊断已诊断患者约15%未接受任何治疗仅有约4成患者血糖达标T2DM诊断时：β细胞功能仅余50%约40%患者伴有并发症心血管疾病致死是糖尿病最主要结局第七页，共二十九页。糖(Tang)尿病的生活方式干预积极生活方式干预(所有糖尿病治疗指南一致推荐为基础治疗手段)饮食干预合理控制总热量摄入；平衡膳食，各种营养物质摄入均衡；称重饮食，定时定量进餐；少量多餐，每日3～6餐。戒烟限酒运动干预根据年龄、身体情况、爱好和环境条件等选择中低强度的有氧运动每周至少150分钟，分5天进行，每次运动30分钟左右运动时保持脉率(次/分钟)=170-年龄.2010CDS中国糖尿病防治指南第八页，共二十九页。2013AACE药物推荐：早(Zao)期使用GLP-1RA按推荐顺序：GLP-1仅位于二甲双胍之后。其中二甲双胍、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、α-糖苷酶抑制剂为绿色标识。

SGLT-2、TZD、SU/GLN为黄色。GLP-1受体激动剂也可作为双药及三药联合的选择，且为绿色标识。

GarberAJ，etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第九页，共二十九页。GLP-1具多重生理作(Zuo)用神经保护作用食欲血管舒张心脏保护作用左室功能心脏保护作用骨形成骨吸收胰高糖素产生胰岛素合成β细胞凋亡β细胞增殖胃排空白蛋白排泄糖异生葡萄糖摄取胰岛素敏感性FrontEndocrinol(Lausanne).2013Jun18;4:73.doi:10.3389/fendo.2013.00073.eCollection2013.第十页，共二十九页。早期使用艾塞那肽，多重(Zhong)获益强效控糖及时纠正早期高血糖改善β细胞糖毒性第十一页，共二十九页。艾(Ai)塞那肽强效降糖，及时纠正早期高血糖HbA1c（%）餐后血糖（mmol/L）*†*†***p<0.05vs基线（配对检验）；†p<0.05组间变化vs安慰剂AmaliaGastaldelli,etal.ClinicalEndocrinology2014;80:545–553一项24周、随机、双盲、安慰剂对照研究，79名新诊断2型糖尿病患者分别接受安慰剂（n=24）、艾塞那肽5μg（n=26）、艾塞那肽10μg（n=29）单药治疗，研究期间维持之前的饮食和运动方案。所有受试者在基线和24周治疗后接受OGTT（口服糖耐量）试验，测定血糖水平，胰岛素和C肽浓度，计算胰岛素分泌率(ISR)，外周胰岛素敏感性(OGIS)和肝胰岛素抵抗指数(Hep-IR)。新诊断T2DM患者艾塞那肽治疗6个月显著降低HbA1c和餐后血糖第十二页，共二十九页。

艾塞(Sai)那肽强效降糖

对纠正早期餐后高血糖更有优势

GAOYan,etal.ChineseMedicalJournal2012;125(15):2677-2681P=0.006OGTT2小时血糖相对基线变化（mmol/L）HbA1c相对基线变化（%）一项26周、随机、二甲双胍对照、平行对照研究，纳入59例新诊断肥胖2型糖尿病患者，随机接受艾塞那肽或二甲双胍治疗。EXE：艾塞那肽MET：二甲双胍新诊断T2DM患者使用艾塞那肽治疗26周，显著降低HbA1c和餐后血糖水平，疗效优于二甲双胍P=0.045第十三页，共二十九页。早期强化(Hua)治疗可能逆转β细胞功能迄今关于高血糖毒性的基础研究结果已证明，高血糖既是胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗的后果，也是它的诱因长期暴露于严重高血糖环境中，会影响胰岛素基因的转录或表达，导致不可逆的β细胞功能损害和细胞凋亡较短期高血糖仅影响β细胞胰岛素的胞吐功能或胰岛素储存，所导致的β细胞对葡萄糖的感知能力受损是暂时的、生理性的和可逆的在T2DM患者进行早期强化治疗使血糖正常，可防止发生被称为“葡萄糖毒性”的不可逆β细胞功能改变，逆转葡萄糖低感知现象李光伟,宁光,周智广.中华内分泌代谢杂志.2006;22(4):309-312第十四页，共二十九页。Gastaldelli,Aetal.ClinicalEndocrinology2014;80;April545-553胰岛素(Su)分泌率安慰剂艾塞那肽5mcg艾塞那肽10mcg血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)新诊断T2DM患者艾塞那肽治疗6个月

显著改善胰岛分泌功能及葡萄糖敏感性胰岛素分泌率胰岛素分泌率第十五页，共二十九页。新诊断T2DM患者使用艾塞那肽

改善胰岛素敏感性和分泌功能优于二甲双(Shuang)胍P=0.042胰岛素敏感性指数变化（HOMA-S,%）胰岛素生成指数变化（IGI30,IU/mol）EXE：艾塞那肽；MET：二甲双胍。胰岛素生成指数计算IGI30=（insulin30-insulin0）/（PPG30-FPG）,反映急性胰岛素分泌GAOYan,etal.ChineseMedicalJournal2012;125(15):2677-2681P=0.012一项26周、随机、二甲双胍对照、平行对照研究，纳入59例新诊断肥胖2型糖尿病患者，随机接受艾塞那肽或二甲双胍治疗。第十六页，共二十九页。早期(Qi)使用艾塞那肽，多重获益强效控糖及时纠正早期高血糖改善β细胞糖毒性减重、减少低血糖风险对体重和腰围有获益减少夜间低血糖体重管理和低血糖风险控制利于减少CV风险第十七页，共二十九页。2013AACE指南:

体重控制(Zhi)要贯穿糖尿病管理始终AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.糖尿病前期干预治疗糖尿病诊断后降糖治疗糖尿病患者的血压血脂治疗减重第十八页，共二十九页。2013AACE治疗首要原则

低血糖风险最小化与(Yu)体重增加最小化1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.低血糖风险最小化与体重增加最小化PRINCIPLESOFTHEAACEALGORITHMFORTHETREATMENTOFTYPE2DIABETESMELLITUSMinimizingriskofhypoglycemiaisapriority.Itisamatterofsafety,adherence,andcost.Minimizingriskofweightgainisalsoapriority.Ittooisamatterofsafety,adherence,andcost第十九页，共二十九页。体重增加显著升高

T2DM患(Huan)者心血管并发症和死亡风险2型糖尿病患者BMI每升高5kg/m2对应的疾病风险对无冠心病或卒中病史的13087例2型糖尿病患者（30–74岁）随访5.6年，分析冠心病、卒中、心血管疾病及全因死亡，最终在64864患者年总共发生1,922例心血管疾病事件。102030风险上升（%）冠心病卒中心血管疾病全因死亡15%11%13%27%P<0.001P=0.0090P<0.001P<0.001K.Eeg-Olofsson.Jetal.Diabetologia2009;52:65-73.第二十页，共二十九页。新诊断T2DM患者使用艾塞那肽(Tai)

对体重和腰围有显著获益P<0.01P<0.01腰围相对基线变化（cm）体重相对基线变化（kg）EXE：艾塞那肽MET：二甲双胍一项26周、随机、二甲双胍对照、平行对照研究，纳入59例新诊断肥胖2型糖尿病患者，随机接受艾塞那肽或二甲双胍治疗。GAOYan,etal.ChineseMedicalJournal2012;125(15):2677-2681第二十一页，共二十九页。严重低(Di)血糖显著升高

T2DM患者心血管疾病风险这是一项meta分析。研究者检索Medline,Embase,theCochraneLibrary和WebofSciencedatabases数据库至2013年2月的文献，评估2型糖尿病患者严重低血糖和心血管事件间的联系。共有合格的6项研究包含共903510例病例纳入meta分析。结果显示严重低血糖与心血管疾病风险高度相关(RR2.05,95%CI:1.74-2.42;P<0.001)22第二十二页，共二十九页。GLP-1为葡萄(Tao)糖依赖性降糖

有效减少低血糖的发生当血糖达到正常，则胰岛素不再被释放，胰高糖素不再被抑制葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素

(pmol/L)*********Infusion*p<0.05GLP-1vs.安慰剂NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.**********10名经饮食控制或磺脲类治疗（部分患者还使用二甲双胍或阿卡波糖）血糖控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c为11.6±2.7%），

在空腹状态下皮下注射1.2pmolxkg-1xmin-1GLP-1或安慰剂。N=10;Mean±SEM;*p<0.05第二十三页，共二十九页。30215531632***NS*NS胰岛素艾塞那肽10ugBID0255075100所(Suo)有不联合SU联合SU505456N=702N=721n=54n=56n=648n=665低血糖(%)夜间低血糖(%)025507510029所有不联合SU2216联合SUN=702N=721n=54n=56n=648n=665*P<0.05数据由4个临床实验合并；低血糖指有症状的低血糖，包括：震颤、流汗、心悸、意识不清NS=无明显差异

艾塞那肽治疗夜间低血糖事件明显减少

BlevinsT,etal.PostgradMed2010;122:118-128第二十四页，共二十九页。回顾性研究显示：与胰岛素治疗相比

艾塞那肽组(Zu)心血管事件风险更低本回顾性队列研究使用一个大型国际化的电子医疗记录数据库（GEHealthcare）数据，评估使用艾塞那肽BID（n=2,795）或胰岛素（n=51,547）治疗的人群心衰、心梗、卒中发生率与胰岛素比较，艾塞那肽BID治疗的心衰、心梗、卒中风险（校正其他各风险因子后）艾塞那肽治疗组发生心衰的可能性比胰岛素减少49%，心梗的可能性减少38%，卒中的可能性减少49%事件所有无心血管疾病史风险比（95%CI）P值风险比（95%CI）P值心衰0.51(0.39,0.66)<0.010.47(0.34,0.65)<0.01心梗0.62(0.36,1.09)0.100.28(0.10,0.76)0.01卒中0.51(0.34,0.76)<0.010.38(0.23,0.64)<0.01校正后的风险比：艾塞那肽BIDvs胰岛素ADA2013,1420-P第二十五页，共二十九页。早期使(Shi)用艾塞那肽，多重获益强效控糖及时纠正早期高血糖改善β细胞糖毒性减重、减少