出生缺陷的预防及诊断

关于出生缺陷的预防及诊断第1页，共92页，2023年，2月20日，星期三提纲出生缺陷的范畴出生缺陷的原因出生缺陷的预防产前保健第2页，共92页，2023年，2月20日，星期三一出生缺陷的范畴先天缺陷，是指由于先天性、遗传性和不良环境等原因引起的出生时存在的各种结构性畸形和功能性异常的总称.第3页，共92页，2023年，2月20日，星期三一出生缺陷的范畴包括形态上的畸形(如脊柱裂)、细胞的异常(如先天性白血病)、染色体异常(如21-三体综合征)、分子的异常(如苯丙酮尿症)及精神、行为等方面的异常.第4页，共92页，2023年，2月20日，星期三二出生缺陷的分类根据特点分为:变形缺陷，裂解缺陷，发育不良，畸形缺陷。根据严重程度分为:重大和轻微的缺陷;重大缺陷指需进行较复杂的内科、外科及矫形处理的出生缺陷.第5页，共92页，2023年，2月20日，星期三二出生缺陷的分类根据发生情况分为：三胚层形成紊乱，导致神经管与肠管相通、内脏反位、联体畸胎等；神经管闭合紊乱，导致无脑畸形、脑膨出、脊柱裂等；器官发生和形成过程中紊乱，导致器官发育异常、性别分化紊乱等.第6页，共92页，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因遗传因素：染色体病最多见，包括染色体数目及结构异常。可由父母一方染色体异常遗传引起，亦可由亲代的生殖细胞染色体畸变引起。

第7页，共92页，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因遗传因素：染色体外观正常，但基因发生突变，由单个基因突变引起的疾病叫单基因病。其遗传方式可分为常染色体显性或隐性遗传、性连锁显性或隐性遗传等。第8页，共92页，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因遗传因素：由几对基因决定的遗传性状异常导致的疾病（多基因遗传病）；常有家族史，是许多基因和环境因素共同作用的结果。第9页，共92页，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因遗传因素：多基因遗传病，显示从轻到重的连续过程，病情越重说明有越多的基因缺陷；常有性别差异如足内翻多见于男性，腭裂多见于女性；且有累加效应。第10页，共92页，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因环境因素和遗传及共同作用：

宫内：营养因素、微生物感染、不良嗜好、心理因素等；

宫外：职业因素、物理因素、环境类雌激素、次生环境（城市建筑、工业污染等）等；致畸率于暴露的时间有关：第11页，共92页，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因致畸率与暴露的时间有关：第12页，共92页，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因致畸率与暴露的时间有关：第13页，共92页，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因致畸率与暴露剂量、毒性及个体敏感性有关广岛原子弹事件使存活孕妇中28%流产、25%畸形，25%出生一岁内死亡；反应停使大量的海豹儿出生；

灰婴综合征；第14页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的预防出生缺陷的“三级预防”策略:WHO一级预防是指防止缺陷儿的发生，包括婚前检查、遗传咨询、孕前保健.有计划、有准备、科学指导下选择最佳的年龄、身心状态、优良的环境妊娠。第15页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的一级预防婚前检查:识别严重的遗传性疾病，根据遗传规律，推算下一代发病的风险，提出可以结婚，但限制生育、禁止生育。指定的传染病，在传染期内应暂缓结婚；有关的精神病在发病期内，暂缓结婚；攻击性精神病禁止结婚；第16页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的一级预防遗传咨询:由医学遗传的专业人员或医师，对咨询者提出的家庭中遗传性疾病的发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险率、防治等问题予以解答，并提出婚育医学提议。适应于：未进行婚前检查或下列情况的夫妻。第17页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的一级预防遗传病或先天畸形的家族史或生育史;子女有不明原因智力低下；不明原因的流产、死胎、死产或新生儿死亡；孕期接触不良因素或患有某些慢性病;常规检查或常见遗传病筛查发现异常;多年不育、高龄或其他情况。第18页，共92页，2023年，2月20日，星期三1234遗传病家族史，是否累及子女及治疗方法不良因素对妊娠的影响

前次孕期或孕前疾病再次复发率

遗传咨询内容四出生缺陷的一级预防不孕、流产及畸形儿生育史对再次妊娠的影响第19页，共92页，2023年，2月20日，星期三123尽可能收集证据的原则尊重患者的原则

遗传咨询原则四出生缺陷的一级预防非指令性原则第20页，共92页，2023年，2月20日，星期三1234通过家系调查、家谱分析、临床和实验室资料，确定是否患遗传性疾病；

确定遗传方式，评估遗传风险

近亲结婚对遗传性疾病的影响

提出医学建议

遗传咨询步骤四出生缺陷的一级预防第21页，共92页，2023年，2月20日，星期三123曾生育畸形胎儿的夫妻咨询其下次妊娠的风险：去除引起染色体异常的原因

再次妊娠后预防及诊断指导遗传咨询练习四出生缺陷的一级预防首先确定畸形儿染色体、异常染色体的来源第22页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的一级预防孕前咨询:

检查、评估能否近期妊娠；提供孕前的指导；提供妊娠相关的知识；第23页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二级预防二级预防是指减少缺陷儿的出生，主要是在孕期通过早发现、早诊断和早采取措施，以预防出生缺陷儿的出生。包括产前筛查、产前诊断。第24页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二级预防产前筛查：通过简便、经济、微创的方法，从孕妇群体中发现孕育某些先天畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，获得发病风险的估计．常用指标：PAPP-A/β-HCG、AFP/β-HCG

第25页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二级预防早孕期筛查

游离β-HCG、PAPP-A是早孕期生化筛查最好的指标

NT是独立的早孕期筛查指标游离β-HCG+PAPP-A+NT可以检出85%的胎儿染色体异常第26页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二级预防中孕期筛查血清AFP+游离β-HCG

可以检出60%的胎儿染色体异常筛查的必要性及流程第27页，共92页，2023年，2月20日，星期三0.061160.25464正常人群Unaffected

脊柱裂Spinabifida

无脑畸形AnencephalyAFP(MoM)第28页，共92页，2023年，2月20日，星期三152025303540455055孕妇年龄Maternalage

唐氏综合征Down'ssyndrome正常人群Unaffected仅以孕妇年龄为指标，检出率低第29页，共92页，2023年，2月20日，星期三15~20w母血清筛查Downs风险≥1/270胎龄正确重新计算胎龄及MoM定期产前检查染色体核型分析/高分辨超声提供遗传咨询Downs风险<1/270胎龄不正确Downs风险>=1/270Downs风险<1/270第30页，共92页，2023年，2月20日，星期三MsAFP正常母血清筛查MsAFP2.5~3.0MoM≥3.0MoM胎龄正确单胎B超再次确定孕龄多胎、胎儿异常或宫内死亡确定孕龄、重复筛查正常升高>=2.0MoM定期产检NTD高风险羊水AFP、核型分析/高分辨超声/AchENTD确诊第31页，共92页，2023年，2月20日，星期三筛查时注意问题：正确的孕龄孕妇体重：其它：І型糖尿病者、吸烟者、受孕方式等风险率的估计、处理有一定的漏检率、标本要求四出生缺陷的二级预防第32页，共92页，2023年，2月20日，星期三产前诊断(prenataldiagnosis)

又称宫内诊断(intrauterinediagnosis)

是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天性疾病的一种手段，是由人类细胞遗传学、分子遗传学、生物化学和临床医学紧密结合的一门学科。四出生缺陷的二级预防第33页，共92页，2023年，2月20日，星期三产前诊断指征高龄、畸形或染色体或基因异常胎儿生育史；先天性代谢疾病，或已生育过病儿的孕妇；遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇；原因不明的流产、死产、畸胎或有新生儿死亡史的孕妇；妊娠早期接触过化学毒物、放射性物质或严重病毒感染的孕妇；本次妊娠有羊水过多、羊水过少、发育受限等产前筛查高危、形态学检查疑畸形四出生缺陷的二级预防第34页，共92页，2023年，2月20日，星期三产前诊断指征与染色体异常检出效率四出生缺陷的二级预防第35页，共92页，2023年，2月20日，星期三产前诊断方法观察胎儿结构：超声、X线、胎儿镜、MRI染色体核型分析：细胞和分子遗传学方法基因检测：DNA分子杂交、FISH检测基因产物：蛋白质、酶和代谢产物等检测，神经管缺陷、先天性代谢性疾病。病理解剖：四出生缺陷的二级预防第36页，共92页，2023年，2月20日，星期三观察胎儿结构：以无创、可重复的超声检查应用最广。树立有重点、按顺序、系统地进行胎儿超声检查的科学理念。对出生缺陷的检测效率：湘雅医院（01-08）检查孕14W至40W的16685例胎儿，产前检出畸形胎儿498例，随访后证实的有514例（97.2%）.

四出生缺陷的二级预防第37页，共92页，2023年，2月20日，星期三观察胎儿结构：超声检出的畸形类型分布于全身各系统,漏诊的有:

泌尿生殖系统畸形2例:尿道下裂、隐睾；心血管系统畸形5例：小室缺、肺A狭窄；运动系统畸形6例：足内翻、多指；颜面部畸形3例：小唇裂、耳廓畸形四出生缺陷的二级预防第38页，共92页，2023年，2月20日，星期三超声检查结果的分析：需进行染色体检查

颈项透明带厚度（ＮＴ）≥５ｍｍ；鼻骨缺失；肾盂扩张合并脉络丛囊肿；胸腔积液、单脐动脉、心内强回声光斑、肠管回声增强或合并其它超声异常；

四出生缺陷的二级预防第39页，共92页，2023年，2月20日，星期三超声检查结果的分析：

B超对肾脏异常的诊断、评价及处理:妊娠15～20W，胎儿肾盂前后径4-7mm为轻度积水，＞7mm中度积水；

20～30W，5-8mm为轻度，9-15mm中度，＞15mm重度；四出生缺陷的二级预防第40页，共92页，2023年，2月20日，星期三超声检查结果的分析：B超对肾脏异常的诊断、评价及处理:

30W以后，7-9mm轻度，10-15mm中度，16mm以上重度；甚至有学者认为分离0.2-0.9cm为正常，1-1.5cm可动态观察，＞1.5cm视为异常。四出生缺陷的二级预防第41页，共92页，2023年，2月20日，星期三超声检查结果的分析：

多数轻度积水（＜10mm）在分娩后缓解。

中重度积水、染色体检查正常，行穿刺减压；产后可能保持不变，也可能发展，其中一部分需要手术治疗。在产后48h和7-10d，复查超声。四出生缺陷的二级预防第42页，共92页，2023年，2月20日，星期三超声检查结果的分析：

多囊性改变：多囊肾、多囊型肾发育不良、肾囊性扩张及多囊型改变；

多囊肾：分为围产型、新生儿型、婴儿型及幼儿/青年型；定位于6\4号染色体；基因与表型的异质性较大；

20W后肾脏B超：诊断主要手段；四出生缺陷的二级预防第43页，共92页，2023年，2月20日，星期三超声检查结果的分析：

肾实质厚度＞4mm，肾小球、肾小管和细胞结构基本正常；

厚度在3mm者尚存部分肾小球和肾小管，但细胞已变形，如梗阻解除，细胞可部分恢复；

厚度＜2mm，肾小球、肾小管结构破坏，细胞结构消失。四出生缺陷的二级预防第44页，共92页，2023年，2月20日，星期三B超对心脏异常的诊断及处理

单纯的心室强光点及短暂的心律失常无意义。如合并心内或心外结构异常时则行染色体检查。

心脏扩大包括了心内、心外的因素。

心包积液，如排除结构畸形，多数产后恢复；如积液较多，影响胎儿心功能，可行穿刺减压。四出生缺陷的二级预防第45页，共92页，2023年，2月20日，星期三超声检查发现胎儿一种结构异常时,染色体异常率为10%～20%;多种结构异常时,异常率为30%～40%。

FGR中5%～10%有结构异常；羊水异常时,异常率为13%；

遗传性改变先于形态学改变，超声检查不能代替染色体检查。四出生缺陷的二级预防第46页，共92页，2023年，2月20日，星期三染色体核型分析和基因检测：

染色体核型分析、FISH/CGH、DNA分子杂交等。检测标本：胚胎细胞、绒毛羊水、脐血胎儿组织母血中分离的胎儿DNA四出生缺陷的二级预防第47页，共92页，2023年，2月20日，星期三细胞遗传学核型分析：利用绒毛、羊水或脐血的胎儿细胞培养、收集

中期分裂相，通过G高分辨显带，核型分析。得到全部染色体核型的数目、明显的结构异常；培养周期长，依赖细胞形态及数目；四出生缺陷的二级预防第48页，共92页，2023年，2月20日，星期三细胞遗传学核型分析：四出生缺陷的二级预防第49页，共92页，2023年，2月20日，星期三细胞遗传学核型分析：四出生缺陷的二级预防第50页，共92页，2023年，2月20日，星期三荧光原位杂交技术（FISH)：

利用已知核酸序列作为探针,以荧光素直接标记后与待检DNA进行杂交,在荧光显微镜下观察杂交信号，确定标记染色体数目、结构变化。四出生缺陷的二级预防第51页，共92页，2023年，2月20日，星期三荧光原位杂交技术（FISH)：四出生缺陷的二级预防荧光标记探针探针变性样本DNA变性杂交第52页，共92页，2023年，2月20日，星期三荧光原位杂交技术（FISH)：四出生缺陷的二级预防47,XX,+18第53页，共92页，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二级预防

21三体18三体4p缺失第54页，共92页，2023年，2月20日，星期三荧光原位杂交技术（FISH)：FISH可检出微小的染色体结构异常,常规G显带或高分辨显带难以诊断的染色体异常片段,包括易位、重排、隐匿等。Le查出1例父系隐藏插入(4;21)造成的部分21三体,出生后具有典型临床特征。四出生缺陷的二级预防第55页，共92页，2023年，2月20日，星期三比较基因组杂交技术（CGH)：是用不同的荧光标记正常的DNA（红色）和待测DNA（绿色），再和正常人的中期染色体杂交，通过两种荧光信号的相对强度比率，了解待测DNA拷贝数的改变，同时在染色体上定位。四出生缺陷的二级预防第56页，共92页，2023年，2月20日，星期三Cy3/Cy5

比值实验组实验组对照组对照组Cy3Cy5Cy5Cy3实验2检测样本实验1比较基因组杂交技术（CGH)实验流程第57页，共92页，2023年，2月20日，星期三比较基因组杂交技术（CGH)：四出生缺陷的二级预防第58页，共92页，2023年，2月20日，星期三比较基因组杂交技术（CGH)：四出生缺陷的二级预防第59页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：

G显带技术作为第一阶梯，检测全部参检病例；

FISH作为第二阶梯，检测第一阶梯诊断困难病例；

CGH作为第三阶梯，检测第二阶梯诊断困难病例；检测102例胎儿，结果为：四出生缺陷的二级预防第60页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：102例胎儿中

第一阶梯诊断核型98例，诊断困难2例，失败2例；

第二阶梯诊断核型2例，诊断困难1例，失败1例；第三阶梯诊断核型2例。经三阶梯诊断程序核型的诊断率达100%四出生缺陷的二级预防第61页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：102例胎儿中

异常核型7例（7/102例，6.68%）

第一阶梯诊断异常核型4例（4/7例，57.1%）

第二阶梯诊断异常核型1例（1/7例，14.3%）

第三阶梯诊断异常核型2例（2/7例，28.5%）。

四出生缺陷的二级预防第62页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：102例胎儿中

四出生缺陷的二级预防第63页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：102例胎儿中

四出生缺陷的二级预防第64页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：102例胎儿中

四出生缺陷的二级预防第65页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：102例胎儿中

四出生缺陷的二级预防第66页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：102例胎儿中

四出生缺陷的二级预防第67页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：102例胎儿中

四出生缺陷的二级预防第68页，共92页，2023年，2月20日，星期三湘雅产前诊断中心：结论

在产前诊断中实施三阶梯诊断程序可使核型的确诊率达100%，既为常规核型分析失败及诊断困难的病例提供补救的措施，又为FISH探针的选择提供科学的依据，同时为疑难病例的诊断及远程会诊提供科学的方法。四出生缺陷的二级预防第69页，共92页，2023年，2月20日，星期三三级预防是指对出生缺陷的治疗，非致死、致残性出生缺陷的出生后治疗，或宫内介入性治疗或手术矫治。涉及内科、外科、口腔科等的保守性和手术治疗。四出生缺陷的三级预防第70页，共92页，2023年，2月20日，星期三总之：

一级预防是指防止出生缺陷儿的发生，包括婚前检查、遗传咨询、孕前咨询。二级预防是指减少出生缺陷儿的出生，主要是在孕期通过筛查、产前诊断，早发现、早诊断和早采取措施；三级预防是指对出生缺陷的出生后治疗，或宫内介入性治疗或手术矫治。四出生缺陷的预防第71页，共92页，2023年，2月20日，星期三产前保健直接关系到母胎的安危：孕早期保健：确定妊娠部位及胎心、检查生殖器官及骨盆有无异常、基础血压、心肺功能、尿蛋白、尿糖及血常规和血型。特殊疾病评估对妊娠的耐受性等。

孕中期保健孕晚期保健五产前保健第72页，共92页，2023年，2月20日，星期三孕中期保健评估胎儿发育：宫高、20周左右B超筛查、排除胎儿畸形：15-20W预防母婴并发症：贫血、内分泌疾病等。五产前保健第73页，共92页，2023年，2月20日，星期三孕晚期保健评估胎儿发育：宫高、腹围、体重增长；预防母婴并发症：贫血、内分泌疾病、高血压、心脏病、肝肾等疾病。监测宫内安危：五产前保健第74页，共92页，2023年，2月20日，星期三评估胎儿健康的技术胎儿宫内情况的监护胎盘功能检查胎儿成熟度检查五产前保健第75页，共92页，2023年，2月20日，星期三胎儿宫内情况的监护：确定是否为高危儿孕龄<37周或≥42周;

出生体重<2500g;小于孕龄儿或大于孕龄儿;

宫内缺氧、生后1分钟内Apgar评分0-3分;

产时感染;手术产儿高危妊娠产妇的新生儿;或新生儿同胞有新生儿期死亡等。五产前保健第76页，共92页，2023年，2月20日，星期三胎儿宫内情况的监护妊娠早期：子宫大小，孕