2022年医学专题-兽药研制与注册

兽药研制与注册(zhùcè)讲座第一页，共六十四页。2/23/20231内容(nèiróng)提纲一、兽药产品分类(fēnlèi)二、兽药产品管理三、新兽药研制要求四、新兽药临床试验申请五、新兽药研制阶段划分及内容六、兽药产品注册七、注册申请程序八、注册评审程序九、注册资料要求第二页，共六十四页。2/23/20232

预防性生物制品(shēnɡwùzhìpǐn)－疫苗生物制品治疗性生物制品血清制品微生态制品诊断制品一、兽药产品(chǎnpǐn)分类第三页，共六十四页。2/23/20233

化学药品－化学合成生产的化学药品抗生素－微生物发酵生产的其外用杀虫剂他消毒剂兽生化(shēnɡhuà)药品药放射性药品第四页，共六十四页。2/23/20234二、兽药产品(chǎnpǐn)管理研制管理省级兽医行政管理部门(bùmén)农业部注册管理农业部文号管理农业部第五页，共六十四页。2/23/20235三、新兽药研制(yánzhì)要求

《兽药管理条例》第二章第六、七、八条《新兽药研制管理(guǎnlǐ)办法》-农业部令第55号二○○五年八月三十一日农业部第17次常务会议审议通过2005年11月1日起施行第六页，共六十四页。2/23/20236三、新兽药研制(yánzhì)要求（一）研制管理临床试验审批－60个工作日生物制品－农业部审批生物制品以外兽药－省级审批临床前研究结果审查药学(yàoxué)质量标准稳定性数据药理毒理第七页，共六十四页。2/23/20237三、新兽药研制(yánzhì)要求（一）研制管理监督管理在规定的试验区域、试验期限内进行不得(bude)销售不得在未批准区域使用不得超过批准期限使用第八页，共六十四页。2/23/20238三、新兽药研制(yánzhì)要求1、基本条件的要求：《兽药管理条例》第七条规定，研制新兽药，应当具有与研制相适应的场所、仪器设备、专业技术人员、安全管理规范和措施。这些只是研制新兽药所必需的基本条件，它们包括物质条件如研制场所、仪器设备、人员(rényuán)条件，要有相应的专业技术人员(rényuán)；研究、生产安全管理规范和措施，如剧毒物品管理措施、防火、防爆措施等。第九页，共六十四页。2/23/20239三、新兽药研制(yánzhì)要求2、新兽药安全评价的要求：《兽药管理条例》第七条还规定，研制新兽药，应当进行安全性评价。研制新兽药不仅仅是指能够合成或提取某种新化合物，而应该是能够对获得的新化合物进行安全性和有效性的评价，证明所发现的化合物对动物、生产者、使用者安全，对环境安全，对食品安全，对所声明的动物疾病防治有效。一个新的化合物能够作为新兽药用于动物之前，必须(bìxū)保证该化合物对动物是安全的，对使用者是安全的，对生产者是安全的，对环境没有污染，用于食品动物的，还必须(bìxū)保证对动物性食品不构成危害，所以要进行安全性评价。

第十页，共六十四页。2/23/202310三、新兽药研制(yánzhì)要求3、对从事新兽药安全性评价单位的要求：《兽药管理条例》第七条还规定，从事兽药安全性评价的单位，应当经国务院兽医行政管理部门认定。要求从事兽药安全性评价的单位获得GLP资质认可，未经国务院兽医行政管理部门认定的任何单位和个人都不得进行兽药安全性评价。在研制新兽药时，如果有能力，可以由研制单位自己来完成对新兽药的安全性评价，但必须(bìxū)取得安全性评价的资格认可。没有安全性评价条件和能力的，可以委托具有GLP、GCP资质的单位完成。第十一页，共六十四页。2/23/202311三、新兽药研制(yánzhì)要求4、对新兽药安全性评价工作的要求：《兽药管理条例》第七条还规定，从事兽药安全性评价的单位，应遵守(zūnshǒu)《兽药非临床研究质量管理规范》（GLP）和《兽药临床试验质量管理规范》（GCP）。也就是说，新兽药安全性评价单位在进行兽药安全性评价研究时，遵守GLP、GCP的规定。

第十二页，共六十四页。2/23/202312三、新兽药研制(yánzhì)要求5、对新兽药临床试验的要求：《兽药管理条例》第八条规定，研制新兽药，应当(yīngdāng)在临床试验前向有关管理部门提出申请。进行新兽药的临床研究必须按规定得到国务院兽医行政管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门的批准后方可进行。

第十三页，共六十四页。2/23/202313三、新兽药研制(yánzhì)要求

研制新兽药需要使用一类病原微生物的，还应当(yīngdāng)具备国务院兽医行政管理部门规定的条件，遵守有关实验室生物安全管理规定，并在实验室阶段前报国务院兽医行政管理部门批准。《新兽药研制管理办法》第六条规定，研制新兽药需要使用一类病原微生物的，应当按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》和《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法》等有关规定，在实验室阶段前取得实验活动批准文件，并在取得《高致病性动物病原微生物实验室资格证书》的实验室进行试验。第十四页，共六十四页。2/23/202314三、新兽药研制(yánzhì)要求申请使用一类病原微生物时，除提交《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理(guǎnlǐ)审批办法》要求的申请资料外，还应当提交研制单位基本情况、研究目的和方案、生物安全防范措施等书面资料。必要时，农业部指定参考试验室对病原微生物菌（毒）种进行风险评估和适用性评价。已经列入农业部行政许可之一，使用一类病原微生物申请。研制新兽药需要使用一类病原微生物，包括直接用一类病原微生物制备生物制品，还包括用一类病原微生物进行药物的临床疗效评价研究。第十五页，共六十四页。2/23/202315四、新兽药临床试验申请(shēnqǐng)（1）新兽药临床试验需要申请：研制单位完成了实验室阶段安全性评价及其他临床前研究后，如果要进行临床试验，应当在试验转段前向兽药管理部门提出申请，并附具有关资料(zīliào)。需要增加新的靶动物或新的适应症的兽药，在进行临床试验前也需要获得有关管理部门的批准。第十六页，共六十四页。2/23/202316四、新兽药临床试验申请(shēnqǐng)（2）向谁申请：《兽药管理条例》第八条规定，研制的新兽药属于生物制品的，应当在临床试验前向国务院兽医行政管理部门提出申请，其他新兽药（化学药品、抗生素、中药等）应当在临床试验前向省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门提出申请。（3）管理部门批准(pīzhǔn)需要的时间：自收到申请之日起60个工作日。国务院兽医行政管理部门和省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门必须在60个工作日内完成赋予其职责的有关审查，并做出有关决定，同意和不同意都应当以书面形式通知申请人。第十七页，共六十四页。2/23/202317四、新兽药临床试验申请(shēnqǐng)（4）申请材料要求：《新兽药研制管理办法》第八条规定了申请人申请进行临床试验需要提交的材料,共有九项。属于生物制品的新兽药临床试验，还应当提供(tígōng)生物安全防范基本条件、菌（毒、虫）种名称、来源和特性方面的资料。属于其他新兽药临床试验，还应当提供农业部认定的兽药安全评价实验室出具的安全性评价试验报告原件一份，或者提供国内外相关药理学和毒理学文献资料。

第十八页，共六十四页。2/23/202318五、新兽药研制阶段划分(huàfēn)及内容

1、生物制品实验室阶段临床阶段审批阶段生物制品的实验室阶段研究(yánjiū)，包括免疫力、免疫期、安全、稳定性研究(yánjiū)等，以及质量标准、制造和检验规程、菌（毒、虫）种子批的建立等。具体包括：菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究(yánjiū)等。

第十九页，共六十四页。2/23/202319五、新兽药研制阶段(jiēduàn)划分及内容2、化学药品临床前阶段临床阶段审批阶段药学研究I期临床药理学研究II期临床毒理学研究III期临床具体包括：生产工艺、结构确证、理化性质及纯度，剂型选择、处方筛选，检验(jiǎnyàn)方法、质量指标，稳定性，药理学、毒理学等。第二十页，共六十四页。2/23/202320五、新兽药研制阶段划分(huàfēn)及内容新兽药的安全性评价系指在临床前研究阶段，通过毒理学研究等对一类新化学药品和抗生素对靶动物和人的健康影响进行风险(fēngxiǎn)评估的过程，包括急性毒性、亚慢性毒性、致突变、生殖毒性（含致畸）、慢性毒性（含致癌）试验以及用于食用动物时日允许摄入量（ADI）和最高残留限量（MRL）的确定。第二十一页，共六十四页。2/23/202321五、新兽药研制阶段(jiēduàn)划分及内容临床研究共分为三期。I期临床试验：其目的是观察靶动物对于新药的耐受程度和药代动力学，测定可以耐受的剂量范围，明确按照(ànzhào)推荐的给药途径给药时适宜的安全范围和不能耐受的临床症状，为制定给药方案提供依据。主要研究有靶动物耐受性研究和靶动物药代动力学研究。

第二十二页，共六十四页。2/23/202322五、新兽药研制(yánzhì)阶段划分及内容II期临床试验：其目的是初步评价兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性，确定合理的给药剂量方案。此阶段(jiēduàn)的研究设计可以根据具体的研究目的，采用人工发病模型或自然病例，进行随机对照临床试验。主要研究有靶动物人工发病模型或自然病例随机对照临床试验。第二十三页，共六十四页。2/23/202323五、新兽药研制阶段(jiēduàn)划分及内容III期临床试验：其目的是进一步验证兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为兽药注册申请获得批准提供充分的依据。试验应为具有足够样本量的随机盲法对照(duìzhào)试验。主要研究有靶动物田间试验。第二十四页，共六十四页。2/23/202324六、兽药产品(chǎnpǐn)注册注册管理(guǎnlǐ)办法－农业部令44号2004年11月24日发布2005年1月1日实施第二十五页，共六十四页。2/23/202325六、兽药产品(chǎnpǐn)注册新兽药定义－是否在中国境内上市(shàngshì)销售注册分类首次注册新兽药注册－国内研制的新兽药进口兽药注册变更注册－改变靶动物、增加适应症、改变给药途径等再注册－进口兽药第二十六页，共六十四页。2/23/202326六、兽药产品(chǎnpǐn)注册按动物(dòngwù)分类宠物及动物园动物用药不需残留数据食用动物用药－牛、羊、猪、鸡及水产养殖动物残留数据：残留限量、检测方法、休药期。知识产权保护保证书：不侵犯专利，不盗用数据第二十七页，共六十四页。2/23/202327六、兽药产品(chǎnpǐn)注册提供临床试验审批证明不受理或不批准的情形未经省里批临床的；在监测期、不能证明数据为自己取得的；经基因工程技术获得的，未通过生物安全评价的兽药；资料(zīliào)不完整，规定期限内未不充完善的；第二十八页，共六十四页。2/23/202328六、兽药产品(chǎnpǐn)注册建立退审制度6个月内未补充完善资料(zīliào)予以退审明确送样次数允许2次送样，初次送样不合格，可再送样一次明确审批、审评和检验的时限审批－60个工作日审评－120个工作日第二十九页，共六十四页。2/23/202329六、兽药产品(chǎnpǐn)注册复核检验样品检验质量标准复核一般样品检验90个工作日，特殊(tèshū)样品检验120个工作日；进行样品检验和质量标准复核120个工作日，特殊的150个工作日。第三十页，共六十四页。2/23/202330六、兽药产品(chǎnpǐn)注册仿制国外批准(pīzhǔn)的新兽药只要不侵犯专利，国内企业都可申请提供标准物质为前提提供制备标准物质的原料试验指南共近60个试验指南第三十一页，共六十四页。2/23/202331七、注册申请(shēnqǐng)程序农业部行政审批综合办公大厅统一受理－兽医(shòuyī)窗口形式审查－农业部兽药评审中心－5个工作日内完成农业部行政审批综合办公大厅－开具正式受理单，开始计时技术审查－农业部兽药评审中心第三十二页，共六十四页。2/23/202332八、注册(zhùcè)评审程序农业部兽药评审中心负责技术审查一处－负责所有化学药品，兼协调二处－负责天然(tiānrán)药物（中草药及制剂）三处－负责生物制品（预防、治疗）初审会重视初审，专家10～15人，要求答疑复审会专家10～15人，要求再答疑记名投票表决第三十三页，共六十四页。2/23/202333九、注册资料(zīliào)要求注册资料要求(yāoqiú)－农业部442号公告－2004年12月22日发布生物制品：预防用、治疗用诊断制品化药/抗生素中草药消毒剂变更注册再注册第三十四页，共六十四页。2/23/202334十、新兽药研发(yánfā)应注意的管理政策问题第三十五页，共六十四页。2/23/202335（一）世界卫生组织CIA制度(zhìdù)CIA制度目的控制耐药性传递动物与人用抗生素截然分开减少抗生素在动物的使用量预防性使用改为治疗性使用WHO清单(qīngdān)我国向OIE提交的CIA清单方向－开发动物专用抗菌药！！第三十六页，共六十四页。2/23/202336（二）食品安全管理(guǎnlǐ)政策日本肯定列表（Positivelist）制度(zhìdù)－5月29日起实施欧盟食品安全规定-2006年1月1日起取消促生长抗生素农产品质量安全法－11月1日起实施开发新兽药，必须制订MRL，休药期！！第三十七页，共六十四页。2/23/202337（三）兽药管理政策(zhèngcè)的影响《兽药注册(zhùcè)办法》新兽药监测期－专利保护《新兽药研制管理办法》试验要事先批准试验要符合GLP、GCP试验单位要有资质试验设计要科学试验过程要监督试验记录要保存第三十八页，共六十四页。2/23/202338十一、新兽药开发应注意的技术(jìshù)问题第三十九页，共六十四页。2/23/202339（一）目前(mùqián)兽药研发策略仍然以改变国标为主－变更注册质量方面药学方面使用方面注意：过去(guòqù)的地标产品、抗病毒药物不存在管理限制，按注册办法进行第四十页，共六十四页。2/23/202340（二）发展(fāzhǎn)宠物用药有利因素《条例》禁止将人用药品用于动物宠物饲养越来越多方向将现有国标品种(pǐnzhǒng)改变包装规格将人用药品转化为宠物用药将现有新兽药品种增加靶动物第四十一页，共六十四页。2/23/202341（三）新制剂(zhìjì)研究永恒的课题畜禽用制剂缓释制剂－抗寄生虫药长效制剂－需要血药浓度维持时间长的抗菌药腔道给药制剂－牛、马产科用药制剂工艺(gōngyì)改进－提高生物利用度颗粒细化配方改进第四十二页，共六十四页。2/23/202342（四）新配方(pèifāng)研究抗生素复方化学(huàxué)抗菌药复方抗寄生虫药复方解热药复方消毒剂复方第四十三页，共六十四页。2/23/202343（五）新药(xīnyào)开发抗生素动物专用－食品动物专用治疗性使用(shǐyòng)为主其他新兽药开发顺序宠物先使用食品动物使用大食品动物先使用小食品动物使用第四十四页，共六十四页。2/23/202344（六）具体应注意(zhùyì)的技术问题主要药效学研究用历史菌、毒种－掌握新药的作用特性临床(línchuánɡ)分离菌、毒种－评价临床(línchuánɡ)疗效和耐药性测定MIC测定MBC委托/自己完成GCP认证第四十五页，共六十四页。2/23/202345（六）具体(jùtǐ)应注意的技术问题药代动力学研究用中试剂型用临床给药途经用靶动物推荐使用剂量和疗程指定单位进行(jìnxíng)GCP认证第四十六页，共六十四页。2/23/202346（六）具体应注意(zhùyì)的技术问题毒理学研究三性（急性毒性、亚慢性、慢性）、三致（致突变、致畸胎(jītāi)、致癌）试验用原料药进行用实验动物（大、小鼠、狗）指定单位进行GLP资质认证第四十七页，共六十四页。2/23/202347（六）具体应注意(zhùyì)的技术问题靶动物安全研究用靶动物进行用确定(quèdìng)的剂型用确定的剂量，3x，5x，10x局部刺激性研究用敏感动物（一般为实验动物）用确定的剂型用确定的剂量第四十八页，共六十四页。2/23/202348（六）具体应注意(zhùyì)的技术问题临床试验研究人工发病模型（抗微生物药）用临床分离菌、毒种－最好作药敏测定用中试剂型用临床给药途经用靶动物试验药物(yàowù)设三个剂量组选同类药物作对照药物设健康对照－证明人工感染模型成功设感染不给药对照－证明药物作用第四十九页，共六十四页。2/23/202349（六）具体应注意的技术(jìshù)问题临床试验研究自然发病模型（抗微生物药）分离菌、毒种－最好作药敏测定用中试剂型用临床给药途经试验药物设三个剂量组选同类药物作对照药物设发病不给药对照－证明药物作用省级兽医(shòuyī)机构GCP认证第五十页，共六十四页。2/23/202350（六）具体应注意(zhùyì)的技术问题残留试验研究残留限量（MRL）确定－经过毒理学研究确定NOEL－计算ADI－计算MRL残留分析方法研究－回收率要求：作1/2MRL，MRL，2MRL－检测(jiǎncè)限要求：低于1/2MRL－定量限要求：1/2MRL－变异系数：批内，批间第五十一页，共六十四页。2/23/202351（六）具体应注意(zhùyì)的技术问题残留消除(xiāochú)试验研究用中试剂型用临床给药途经用确定的给药剂量测定四种组织（肌肉、脂肪、肝、肾）推荐休药期指定单位做GCP认证第五十二页，共六十四页。2/23/202352十二、我国新兽药批准(pīzhǔn)情况第五十三页，共六十四页。2/23/2023531987~2005年批准(pīzhǔn)国内企业新兽药年份数量年份数量1987619971419887199841989419991519905200011199122001419921320028199334200333199410200424199520200522199628总计266第五十四页，共六十四页。2/23/202354第五十五页，共六十四页。2/23/2023551987~2005年批准外国(wàiguó)企业注册兽药年份数量年份数量1987471997721988261998171989151999871990420003019912820014419923720024819933720033919942520045619952520057199646总计690第五十六页，共六十四页。2/23/202356十三、2005年全球动保行业(hángyè)概况第五十七页，共六十四页。2/23/2023