药理学教学课件：20解热镇痛抗炎药

第二十章解热镇痛抗炎药

AntipyreticAnalgesicsandAnti-inflammatoryDrugs一类具有解热、镇痛，大多还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用与甾体类激素（糖皮质激素）不同,又称非甾体类抗炎药(NSAIDs)。共同作用机制：抑制体内COX（COX-1、COX-2

）活性而减少PG的合成。第一节概述

COX-1与COX-2：

COX-1存在于血管、胃和肾等组织，参与血管紧张度、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能调节等一些生理反应。对COX-1的抑制→不良反应

COX-2存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。抑制COX-2→解热、镇痛、抗炎。.一、药理作用与机制

1.抗炎作用

除苯胺类外，都具有抗炎、抗风湿作用，可用于风湿关节炎和类风湿关节炎等治疗。

PGs本身致炎，并可协同缓激肽、组胺等致炎。

NSAIDs通过抑制COX-2活性→PGs合成↓发挥抗炎。损伤因子：化学、物理、生物因子→损伤因子可诱导IL、TNF等细胞因子合成，这些因子又诱导COX-2表达抗炎药的作用部位、PGs的合成

2.镇痛作用⑴对慢性钝痛有效对创伤剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。⑵无成瘾性，欣快感及呼吸抑制。⑶镇痛作用部位主要在外周。

PGs本身致痛，并可协同缓激肽、组胺等致痛。

NSAIDs通过抑制COX活性→PGs合成↓发挥镇痛。两类镇痛药的区别作用机制作用部位耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体中枢有用于其它药物无效的疼痛NSAIDs抑制前列腺素的生物合成外周无慢性疼痛产热散热下丘脑体温调节中枢3.解热作用

↑

抗原抗体复合物、病毒、细菌内毒素等外热源机体

内热源（致热物质）（–）下丘脑前部PG合成增加

解热镇痛抗炎药体温调定点上移体温增高（发热）.

【特点】⑴使发热体温降至正常，对正常体温几乎无影响。

⑵使散热↑，对产热无影响。

◆解热镇痛抗炎药与氯丙嗪降温机制区别

解热镇痛抗炎药抑制下丘脑体温调节中枢环氧化酶，减少PG合成，使发热体温降至正常。对正常体温几乎没有影响。氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，不仅能降低发热者体温，也能使正常人的体温降低。

注意点：

发热是机体一种防御反应，是诊断疾病重要依据之一。不宜见热就解。体温过高或持久发热能消耗体力，并引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易致惊厥，严重者可危及生命，及时应用解热镇痛药可以缓解症状。但对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱，应特别注意。4.其他作用通过抑制环氧酶而对血小板聚集有强大的、不可逆抑制作用。对肿瘤的发生发展及转移可能有一定抑制作用。预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化等。二、常见不良反应

1.胃肠道反应(最常见)

上腹不适，恶心、呕吐、出血和溃疡。

原因：

PGs有抑制胃酸分泌、保护胃粘膜作用。

NSAIDs抑制COX-1→PGs↓

选择性COX-2抑制药少见。

2.皮肤反应（第二大常见不良反应）皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等。

3.肾损害健康人少见，易感人群→急性肾损害，停药可恢复。长期用→镇痛药性肾病（慢性肾炎、肾乳头坏死）原因：减少PGE2、PGI2→肾血流量↓。

4.肝损伤（发生率低）轻→转氨酶↑；重→肝细胞变性坏死。

5.心血管系统反应通过下调肾素活性，使β阻滞药失效；老年人心血管对心血管调节敏感，易至严重心血管反应。

6.血液系统反应抑制血小板聚集，延长出血时间。

7.其它

CNS反应：头晕、头痛、嗜睡、精神错乱等。耳鸣、耳聋、视力模糊、味觉异常、心动过速和高血压.

第二节非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸类

阿斯匹林(aspirin，乙酰水杨酸)【体内过程】1.口服迅速被胃肠道吸收，１~２h达峰。

2.吸收后水解为水杨酸，水杨酸血浆蛋白结合率80-90%.-.

3.大部分水杨酸在肝内代谢，尿液pH对水杨酸排泄响大，碱性尿易排出。

4.口服小剂量(1g以下)，水杨酸产生少，按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，水杨酸增多，半衰期延长至15-30小时。剂量再可出现中毒

【药理作用及临床应用】1.解热镇痛及抗风湿解热镇痛较强。用于头痛、牙痛、痛经和感冒发热，常用量0.3~0.6g/d，3次/d。能减轻炎症的红、肿、热、痛，迅速缓解风湿性关节炎症状。用于抗风湿，剂量3~5/g，4次/d.

2.影响血小板功能小剂量抑制血小板COX，减少TXA2生成，产生抗凝。大剂量抑制血管壁COX减少PGI2合成→可能促进血栓合成（PGI2是TXA2对抗剂、血小板COX对阿敏感性较血管中COX高）。

◆小剂量（50~100mg）用于治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工瓣膜、动静脉瘘或其他手术后血栓形成。

3.儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征—川崎病（变态反应性全身小血管炎为主要病理改变的结缔组织病）

【不良反应】

1.胃肠道反应

①恶心、呕吐直接刺激胃黏膜较大剂量兴奋延髓催吐化学感受区

②较大剂量口服诱发加重胃溃疡、无痛性胃出血抑制COX→PG↓

。

◆餐后服、同服抗酸药可减轻胃肠道反应。

◆同服米索前列腺素可减少溃疡发生率。

2.加重出血倾向

抑制环氧酶→血小板TXA2↓→出血延长。大剂量抑制凝血酶原形成→加重出血倾向，VitK可预防。

◆血友病、产妇和孕妇禁用，术前1周停用。.

3.水杨酸反应

过量（＞5g/d)可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。需立即停药，静滴碳酸氢钠。

4.过敏反应

偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿。有些哮喘患者服用可诱发支气管哮喘，称“阿司匹林哮喘”。

PG合成受阻→白三烯及其他脂氧酶代谢产生增多所致。“阿司匹林哮喘”用肾上腺素治疗无效，可试用抗组胺药和糖皮质激素。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。.

5.瑞夷综合征

儿童病毒性感染使用偶可致急性肝脂肪变性-脑病综合征。病毒感染患儿不宜用

6.对肾脏影响对正常无明显影响，老年人伴心、肝、肾功能损害者可引起水肿、多尿等症状。

【药物相互作用】

与双香豆素合用易致出血；与肾上腺皮质激素合用易诱发溃疡及出血；与磺酰脲类合用→低血糖与丙戊酸、呋噻米、甲氨蝶呤合用，增加各自血药浓度。二．苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen）,扑热息痛(paracetamol)

【药理作用和临床应用】

解热镇痛与阿相似，但几无抗炎；

抑制CNS前列腺素合成，产生解热镇痛；无明显胃肠道刺激，替代阿用于头痛发热者。

【不良反应】

短期用轻，常见恶心、呕吐，偶见过敏；过量中毒→肝损；长期大量用特别是肾功能低下者→肾绞痛或急性肾衰。三、吲哚类

吲哚美辛(Indomethacin，消炎痛)

【药理作用和临床应用】

抗炎作用较阿司匹林强10～40倍，对炎性疼痛有明显镇痛。

用于急性风湿性和类风湿关节炎、对关节强直性脊柱炎、骨关节炎有效,也用于癌性发热等。

不良反应多，仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者。

【不良反应】

1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振、溃疡等，有时会引起胃出血、穿孔；

2.中枢神经系统：眩晕，偶有精神失常。

3.造血系统：再生障碍性贫血等。

4.过敏反应：皮疹、诱发哮喘、休克等。阿司匹林哮喘者禁用。.

四、芳基乙酸类双氯芬酸（diclofenac）

【药理作用】

为强效抗炎镇痛药。用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊柱炎、非炎性关节痛、椎关节炎等引起的疼痛，各种神经痛、手术及创伤后疼痛，及各种疼痛所致发热等。

【不良反应】轻除与阿司匹林相同外，偶见肝功能异常，白细胞减少。

五、芳基丙酸类布洛芬(ibuprofen)，萘普生、非诺洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦C

【药理作用和临床应用】

本类有明显抗炎、解热、镇痛作用。主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经。

【不良反应】

胃肠道不良反应，长期用可引起胃出血、头痛、头晕等。六、烯醇酸类吡罗昔康(piroxicam)

主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎，对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛风有一定疗效。

【不良反应】

偶见头晕，浮肿、胃部不适等，停药后消失。长期服用可引起胃溃疡及大出血。

美洛昔康（meloxicam）：抑制COX-2作用强，不良反应少，t1/20h，每日1次。剂量大或长期用药→消化道出血、溃疡。

氯诺昔康（lornoxicam）：与美洛昔康相似，镇痛作用强大，用于缓解术后疼痛，剧烈坐骨神经痛及强直性脊柱炎的慢性疼痛。七、吡唑酮类保泰松（phenylbutazone）很强的抗炎抗风湿作用，主要用于风湿性关节炎、强直性脊柱炎。不良反应多，少用。

八、烷酮类萘丁美酮（nabumetone）治疗类风湿性关节炎有较好疗效，不良反应轻。九、异丁芬酸类舒林酸（suoindac）具解热、镇痛、抗炎作用，不如吲哚美辛，但强于阿。胃肠反应发生率低，肾毒性和CNS反应也低吲。第三节选择性环氧酶-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）具抗炎、镇痛和解热作用，抑制COX-2比COX-1高37