醋酸奥曲肽依普比善

醋酸奥曲肽依普比善第一页，共四十二页，2022年，8月28日奥曲肽主要成分、分子式、分子量主要成分:醋酸奥曲肽化学名称:D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-L-半胱氨酰-L-苏氨醇（2→7）环二硫化合物醋酸盐分子式：C49H66N10O10S2·xC2H4O2x＝1.5－2.4分子量：1019.26·x60.02x＝1.5－2.4第二页，共四十二页，2022年，8月28日奥曲肽药理作用

奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为十四肽生长抑素类似物，药理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强。与生长抑素相似，奥曲肽也可抑制LH对GnRH的反应，降低内脏血流，抑制5－HT、胃泌素、血管活性肠肽、糜蛋白酶、胃动素、胰高血糖素的分泌。第三页，共四十二页，2022年，8月28日奥曲肽临床适应症肝硬化所致食管－胃静脉曲张出血预防胰腺术后并发症缓解与胃肠内分泌肿瘤有关的症状和体征经手术、放射治疗或多巴胺受体激动剂治疗失败的肢端肥大症第四页，共四十二页，2022年，8月28日奥曲肽与生长抑素的比较化学名奥曲肽生长抑素半衰期90～120分钟1～3分钟抑制生长激素70分钟1分钟抑制胰高糖素23分钟1分钟抑制胰岛素3分钟1分钟给药途径皮下、肌肉、或静脉点滴静脉点滴不良反应局部和胃肠道轻微反应局部和胃肠道轻微反应奥曲肽半衰期长，药理作用强选择性佳，无反跳性高分泌第五页，共四十二页，2022年，8月28日目的

本试验的目的是观察醋酸奥曲肽(依普比善®)治疗食管静脉曲张破裂出血的临床疗效和安全性第六页，共四十二页，2022年，8月28日研究方法采用随机、开放对照临床试验，将入选病例分为两组，

(经SFDA同意，治疗组与对照组病例比例为2：1)治疗组：60例，国产奥曲肽-依普比善®(20000301)

生产单位：北京宝依普生物高技术有限公司用法：100μg、静脉小壶，600μg/12h；静脉持续滴注速度：50μg/h对照组：30例，善宁®（S54400，S61200）生产单位：诺华公司用法：100μg、静脉小壶，600μg/12h；静脉持续滴注速度：50μg/h疗程：48小时不得合用其他止血药物第七页，共四十二页，2022年，8月28日入选标准

年龄18～70岁，男女均可有上消化道出血，呕血，黑便的临床表现12小时内胃镜检查，有活动性食管静脉曲张破裂出血，或有陈旧血凝块附着破裂出血部位位于食管或食管胃交界处自愿受试者，或其法定代理人签署知情同意书第八页，共四十二页，2022年，8月28日排除标准

使用双囊三腔管压迫，或入院前接受过血管活性药物治疗消化性溃疡、食管炎、门脉高压性胃病、喷门黏膜撕裂出血等其他非食管静脉曲张出血者重度肝功能不全，合并肝肾综合征或Ⅲ期以上肝性脑病或有严重心、肾、肺疾病者妊娠和哺乳期妇女或对奥曲肽过敏者第九页，共四十二页，2022年，8月28日步骤与方法对疑似患者，在入院12h内进行急诊胃镜检查，观察出血部位和食管静脉曲张表现（按日本第12届门静脉高压症研究会标准），进行腹部B超检查，注意肝、脾、门静脉、肝静脉、下腔静脉及腹水情况用药前详细询问病史（包括呕血、黑便），进行全面体格检查检查血、尿、便常规，潜血、凝血酶原时间、活动度和血液生化（ALT、AST、TBIL、DBIL、Cr、BUN）用药后第12、24、36、48h详细记录病情、查体、查血压、脉率及血常规、治疗措施和药物不良反应用药后第24和48h重复查体和血、尿和大便常规，潜血、凝血酶原时间及活动度和血液生化检查第十页，共四十二页，2022年，8月28日注意事项治疗过程中如果患者病情加重，应及时采取其他必要措施，包括输血、补液，并记录终止试验的时间试验疗程结束后，可停用或继续使用奥曲肽和其他药物治疗，必要时进行内镜下、TIPS或手术治疗等将以上各项临床资料及时准确地记录到CRF中第十一页，共四十二页，2022年，8月28日观察项目血压、脉率、呕血、黑便次数和数量胃镜所见出血部位及食管静脉曲张的内镜表现输血/输液数量出血停止时间实验室检查结果终止试验的时间根据临床表现确定出血程度和肝功能分级，判定出血是否停止及有无药物不良反应胃镜所见记录食管静脉曲张的严重程度分期第十二页，共四十二页，2022年，8月28日判定标准出血程度少量：出血量<400ml，无头晕、心悸等症状，血压无变化中量：出血量400～1500ml，伴有头晕、乏力、口渴、肢体发冷、脉率>100次/分，收缩压降至100mmHg以下大量：出血量>1500ml，烦躁不安、面色苍白、四肢湿冷、唇绀、呼吸困难、脉率>120次/分，收缩压降至80mmHg以下第十三页，共四十二页，2022年，8月28日肝功能分级标准

变量分数

123

肝性脑病无1～23～4

腹水无轻度中～重度血胆红素<3434～51>51

白蛋白≥3528～34<28凝血酶原时间≤1415～17≥18Child-Pugh标准分级：A级：5～8分，B级：9～11分，C级：12～15分第十四页，共四十二页，2022年，8月28日食管静脉曲张内镜下分级Ⅰ期：F1CwEO，F1CbEO，F2CwEOⅡ期：F2CbEO，F3CwEO，F3CbEOⅢ期：F1CR（+）EO，F2CR（+）EO，

F3CR（+）EO，Ⅳ期：F1CR（+）E（+），F2CR（+），

E（+），F3CR（+），E（+）第十五页，共四十二页，2022年，8月28日出血停止判定标准无继续出血或再出血征象生命体征平稳，血压下降不超过20mmHg，脉率不超过120次/分血红蛋白浓度和红细胞比积稳定，红细胞比积不低于30%第十六页，共四十二页，2022年，8月28日继续出血或再出血判定标准反复呕血和/或黑便次数增多、粪便稀薄，伴有周围循环衰竭的表现，经输血、补液而血容量未见明显改善，或虽有好转而又恶化血红蛋白浓度和红细胞比积继续下降第十七页，共四十二页，2022年，8月28日疗效判定标准治疗成功：应用试验或对照药品后出血停止治疗失败：发生继续出血或再出血，需用三腔管压迫、内镜下止血、TIPS或外科手术治疗或者在试验疗程期间，在采取进一步治疗措施之前死亡者第十八页，共四十二页，2022年，8月28日生物等效性判断标准

通过统计学分析，比较试验组和对照组的下列数据资料，作为判定疗效和生物等效性的指标：开始试验治疗后12、24、36、48h的治疗成功率和相应的输血量如果试验组和对照组的患者在入选时的临床表现具有可比性，两组间上述指标及药物不良反应的发生率没有显著差异，即可从临床研究的角度说明这两种药物的生物等效性第十九页，共四十二页，2022年，8月28日试验终止标准

如果出现以下情况，应中止试验。中止理由应记入调查表所定栏里：治疗失败（该病例应列入观察总数中）治疗期间出现严重的并发症（该病例应列入观察总数中）治疗期间出现患者不能耐受的不良反应（该病例应列入观察总数中）患者失访。这种情况下应尽量追踪其理由及病情变化第二十页，共四十二页，2022年，8月28日不良反应评价标准

停药后改善，重复用药后又在出现轻度：轻度不适，未影响日常生活中度：中度不适，影响日常生活重度：重度不适，明显影响日常生活第二十一页，共四十二页，2022年，8月28日统计学分析

主要指标：24h和48h的止血率疗效评估：将在患者治疗48h后进行疗效指标：用ⅹ2检验，比较两组化验指标用ｔ检验评价副反应（AE）和药物不良反应（ADR）的出现频数和频率对于导致试验中断的严重副反应和药物不良反应单独报告数据类型：1.意向数据（ITT）

2.符合方案数据（PP）第二十二页，共四十二页，2022年，8月28日

结果

表1病例完成情况

治疗组对照组合计

人民医院例数15924

%62.537.5100

天津总医院例数151126

%57.742.3100

协和医院例数16420

%80.020.0100

西京医院例数14620

%70.030.0100

合计例数603090

%66.733.3100第二十三页，共四十二页，2022年，8月28日

表2基本情况

治疗组对照组统计量p

年龄49.57±12.8350.63±14.22ｔ=-0.3590.721

性别男4319ⅹ2=0.4680.421

女1711

身高（cm）167.31±7.08168.21±6.90ｔ=0.5620.576

体重（kg）63.76±9.8462.73±8.95ｔ=0.4670.641

SBP(mmHg)106.42±15.49109.50±18.12ｔ=-0.8360.406

DBP(mmHg)65.81±9.0466.83±10.54ｔ=-0.4750.636

脉率(次/分)91.48±14.7792.43±13.66ｔ=-0.2950.769

Child分级A2413ⅹ2

=2.0960.351

B2810

C87

两组之间无统计学差异第二十四页，共四十二页，2022年，8月28日

表5两组治疗前实验室指标的比较

项目例数Meanｓ

ｔp

ALT（u/L）6039.0030.980.7090.480

3034.6019.56

AST（u/L）5955.2747.950.7340.465

3048.2329.87

TBIL（mg/L）5718.1012.40-1.0230.309

2522.5026.40

γ-GT（u/L）5664.4863.57-0.4660.643

3074.76141.11

ALB（g/L）5929.806.700.1200.905

3029.707.20

ALP（u/L）5593.5264.34-0.9470.346

30108.5679.31

BUN（mg/L）59221.80132.400.2950.769

30213.40111.50

第二十五页，共四十二页，2022年，8月28日

项目例数Meanｓ

ｔp

Cr（mg/L）599.704.100.3450.731

309.403.30

GLU（mg/dl）46144.8087.791.1250.264

27123.4258.60

Hb（g/L）6074.4125.95-1.2540.213

3082.6034.84

RBC（1012/L）602.580.79-0.8900.376

302.740.85

WBC（109/L）605.933.59-1.9540.054

307.915.98

PLT（109/L）6087.8159.04-1.5390.127

30116.46118.08

RBC比积（%）5024.717.28-0.3010.765

2625.260.765

两组之间无统计学差异第二十六页，共四十二页，2022年，8月28日

表6终止病例情况

中心编号医院住院号组别脱落时间原因

1人民医院72648治疗组24h继续出血且量大而停药

2天津总院168871对照组36h继续出血改三腔管止血

2天津总院463758治疗组12h继续出血改内镜下止血

2天津总院473778对照组24h继续出血改内镜下止血

3协和医院544931治疗组24h继续出血自行退出

3协和医院547549对照组24h出血增加、血压下降

第二十七页，共四十二页，2022年，8月28日

表7两组不同时间出血情况比较（ITT）

例数Meanｓｔ

p

治疗前治疗60882.67593.360.2750.784

对照30850.00373.01

治疗后12h31449.03379.620.7040.485

20375.00344.70

24h21247.62131.79-2.1490.040

9577.78690.61

36h11236.36109.750.2620.797

6216.66204.12

48h7235.71254.480.6670.523

3133.3357.73

两组之间无统计学差异第二十八页，共四十二页，2022年，8月28日

表8治疗组治疗前后出血差值（ml）

治疗后例数Meanｓ

p

12h前-后31633.23643.380

24h前-后21909.52679.090

36h前-后11927.27457.910

48h前-后7978.57683.650.009第二十九页，共四十二页，2022年，8月28日

表9对照组治疗前后出血差值（ml）

治疗后例数Meanｓ

p

12h前-后20610.00414.090

24h前-后9411.11596.750.075

36h前-后6816.67376.390.003

48h前-后3766.67230.940.029第三十页，共四十二页，2022年，8月28日

表10两组治疗前后出血差值（ml）

治疗后组别例数Meanｓ

p

12h治疗组31633.23643.380.887

对照组20610.00414.09

24h治疗组21909.52679.080.067

对照组9411.11596.75

36h治疗组11927.27457.910.622

对照组6816.67376.39

48h治疗组7978.57683.650.624

对照组3766.67230.94

第三十一页，共四十二页，2022年，8月28日

表11同时间出血人数（ITT）

治疗前12h24h36h48h

例数例数%例数%例数%例数%

治疗组603150.22135.01118.3711.7

对照组302066.6930.0620.0310.0

ⅹ2

1.83260.2250.3630.014

p0.1760.6350.8490.906

治疗后两组不同时间出血人数比较无统计学差异第三十二页，共四十二页，2022年，8月28日

表12不同时间出血人数（PP）

治疗前12h24h36h48h

例数例数%例数%例数%例数%

治疗组572950.92136.8119.3712.3

对照组271970.4725.9622.2311.1

ⅹ22.84280.98250.09700.0425

p0.0910.32160.75540.8367

治疗后两组不同时间出血人数比较无统计学差异第三十三页，共四十二页，2022年，8月28日

表13不同时间止血成功率（ITT）

治疗前12h24h36h48h

例数例数%例数%例数%例数%

治疗组602949.83965.04981.75388.3

对照组301033.42170.02480.02790.0

ⅹ21.8330.2250.3630.014

p0.1760.6350.8490.906

第三十四页，共四十二页，2022年，8月28日

表14不同时间止血成功率（PP）

治疗前12h24h36h48h

例数例数%例数%例数%例数%

治疗组572849.13663.24680.75087.7

对照组27829.62074.12177.82488.9

ⅹ22.8430.9830.0970.043

p0.0910.3220.7550.837

第三十五页，共四十二页，2022年，8月28日

表15不同时间止血成功患者的输血量（PP）

组别例数Meanｓｔ

p

输血12h治疗组9311.11145.300.1340.808

对照组4300.00115.47

24h治疗组14314.26129.241.8680.075

对照组10460.002