mRNA疫苗发展优势、应用领域及mRNA 疫苗国内外格局发展分析报告

mRNA疫苗发展优势、应用领域及mRNA疫苗国内外格局发展分析

mRNA又称为信使RNA，在遗传过程中充当DNA与蛋白质之间的桥梁。顾名思义，mRNA疫苗就是以病原体的抗原蛋白对应的mRNA结构为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后能刺激细胞产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。

mRNA疫苗的发现始于20世纪90年代，美国科学家JonWolff团队将体外合成的mRNA经肌肉注射至小鼠骨骼肌内，发现在骨骼肌细胞内有特定表达的蛋白生成，产生免疫反应。之后，mRNA相关诊疗方式开始研究应用。起初，mRNA因其高免疫原性、低稳定性和生产制备的局限性受到限制。mRNA疫苗技术的优势疫苗优点传统的灭活和减毒疫苗优点是免疫力持久、产量相对较高，但研发速度慢、筛选难度高，针对新型传染病抗原体存在未知的不良反应以及高风险。重组蛋白疫苗（基因工程亚单位疫苗的一种）是将可以表达病毒表面抗原的基因序列通过基因工程方式转入原核生物等表达系统中，在其表达抗原蛋白后进行提取纯化进而用于接种。优点在于生产工艺非常成熟，安全性和稳定性都很好；缺点是免疫原性相对较弱、需要添加佐剂，且生产工艺较为复杂。重组蛋白疫苗是目前最为常用的疫苗开发技术，多个疫苗大品种是采用这个技术路线进行开发。病毒载体疫苗（基因工程活载体疫苗）利用非致病性微生物搭载编码抗原蛋白的基因序列，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原并引起机体的特异性免疫反应。病毒载体疫苗具有相关的突发传染病疫苗的成功经验，目前的代表性品种是埃博拉病毒疫苗。核酸疫苗（括包括DNA

疫苗、mRNA）将编码抗原蛋白的基因序列与相关载体组合，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原蛋白并引起机体的特异性免疫反应。DNA疫苗和mRNA疫苗在递送方式相对简单，且不会因为载体而引发机体免疫反应。但目前尚无用于人体的疫苗产品获批上市，因此对于该类疫苗的认知尚不够充分。数据来源：公开资料整理

一、mRNA疫苗主要应用领域

1、抗肿瘤mRNA疫苗

抗肿瘤mRNA胞疫苗根据作用机理一般分为两类，基于树突状细胞（DC）的给药的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。（1）DC疫苗：通过体外转录后的mRNA转染至DC后，在细胞质中翻译形成抗原，和DC细胞作用激活DC细胞。将已激活的DC细胞注入人体，激发体内免疫系统应答，达到杀死肿瘤细胞的目的。（2）直接注射的mRNA疫苗：以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作为佐剂，将编码相关抗原的mRNA皮下注射入患者体内，从而刺激机体产生抗原抗体，抑制癌细胞的增长。

目前临床上抗肿瘤mRNA疫苗主要有ModernaTherapeutics、BioNTechSE及CureVacAG三家企业在研，其中Moderna的针对实体瘤的mRNA-4157与BioNTech的针对转移性黑色素瘤的BNT122进展最快，均已开展临床Ⅱ期试验。

2、传染病mRNA疫苗

针对传染性病原体开发预防性疫苗是控制和阻止流行病大规模爆发的关键。传统的疫苗通常建立在整个病毒株的基础之上，包括减毒疫苗、灭活疫苗，也有基于病毒蛋白亚单位的重组蛋白疫苗。虽然这些传统疫苗在许多疾病的预防上起到了重要作用，但是面对急性暴发的传染病，例如此次的新型冠状病毒，传统疫苗的研发和生产周期太长，难以满足控制疫情的需要，因此我们需要更加有效、更加通用的疫苗开发平台，而mRNA疫苗就是破局的一个潜在方案。mRNA疫苗能够靶定病毒的保守区域，直接在细胞中表达产生特定抗原，激活机体的免疫应答产生抗体，从而达到预防传染性疾病的目的。

目前开发的传染病mRNA疫苗主要针对流感、呼吸道合胞病毒RSV、HIV等，其中进度最快的为Moderna针对巨细胞病毒的mRNA-1647，处于临床Ⅱ期。此外，针对2019年新冠病毒也开发了相关疫苗。

3、针对罕见病的罕见病的mRNA疫苗

除肿瘤和传染性病外，mRNA疫苗同样应用于罕见病治疗领域，如Moderna公司用于治疗甲基丙二酸血症（MMA）的mRNA-3704和治疗丙酸血症（propionicacidemia，PA）的mRNA-3927等。

发布的《2020-2026年中国MRNA疫苗与治疗产业运营现状及发展前景分析报告》数据显示：mRNA-3927项目：丙酸血症是一种罕见的遗传性代谢紊乱，由线粒体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）缺陷所致，患者呈现包括肌肉张力弱、喂养不良、呕吐以及更严重的心脏异常，癫痫和昏迷等症状。重症患者唯一有效的治疗方法是肝脏移植。由于PCC酶的复杂性需要线粒体定位，目前还没有批准可治疗丙酸血症的根治性疗法。mRNA-3927通过编码线粒体酶丙酰辅酶A羧化酶的α和β亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患者体内，尝试使机体恢复PCC酶表达功能。该产品计划在美国和欧洲启动一项开放标签、多中心、剂量递增Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

二、mRNA疫苗国内外格局

1、Moderna

Moderna公司创立于2010年，创始人团队来自哈佛，被称为mRNA药物开发的先行者。公司专注于mRNA药物研发，涵盖传染病，肿瘤，心血管疾病和罕见遗传疾病等领域。自2014年开启第一个项目以来，Moderna和默克、阿斯利康、Vertex等战略合作伙伴推进24项研发项目，其中12项已进入临床研究，进度最快的为针对实体瘤的治疗性肿瘤疫苗mRNA-4157与针对巨细胞病毒的预防性疫苗mRNA-1647，处于临床Ⅱ期。

目前针对新型冠状病毒的目前针对新型冠状病毒的mRNA疫苗研发进度最快的便是Moderna公公司开发的司开发的mRNA-1273，针对新型冠状病毒表面刺突蛋白（针对新型冠状病毒表面刺突蛋白（S蛋白）蛋白）。3月月11日获批进入日获批进入临床Ⅰ期（NCT04283461）。此临床试验旨在评估3种剂量的mRNA-1273疫苗接种对健康成人的安全性和免疫原性，以28天的时间间隔接种两次。参考目前公布的临床试验方案，预计有望在2020年6月完成全部受试者接种，2021年6月完成整体临床试验。

2、斯微（上海）生物科技有限公司

斯微生物2016年5月在上海成立，是国内领先的mRNA药物研发创新型企业，专注于利用自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台（LPP/mRNA®）进行创新mRNA药物的研究和开发，治疗领域包括癌症、传染病、蛋白缺陷类疾病和遗传病等治疗领域。2020年2月5日，君实生物公告出资1000万元参与斯微生物的A+轮融资并获得其2.86%的股权。

公司与同济大学附属东方医院转化医学平台合作，快速推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发，目前处在临床前研发中。斯微生物研发管线数据来源