临床药理学第十四章 肾功能不全临床用药

第十四章肾功能不全临床用药

目录第一节 肾功能不全的病理生理特点及分期一、肾功能不全的病理生理特点二、肾功能不全分期第二节 肾功能不全对药动学与药效学的影响一、肾功能不全的药动学影响二、肾功能不全的药效学影响第三节肾功能不全患者的合理用药一、肾功能不全患者的用药注意事项二、肾功能不全患者的用药调整方案第四节透析患者的合理用药（新增内容）学习目标

1.掌握肾功能不全的临床用药注意事项及用药方案调整。2.熟悉肾功能不全对药动学及药效学的影响。3.了解肾功能不全时病理生理特点及透析患者的合理用药。第一节肾功能不全的病理生理特点及分期一、肾功能不全的病理生理特点n:指各种病因引起肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）下降，肾脏排泄功能障碍，出现多种代谢产物、药物和毒物在体内蓄积，引起水、电解质和酸碱平衡等内环境紊乱以及肾脏内分泌功能障碍，最终导致机体多器官功能失调的一种临床综合征。第一节肾功能不全的病理生理特点及分期一、肾功能不全的病理生理特点特点：1.肾小球滤过功能障碍肾小球滤过功能以GFR来衡量。2.肾小管功能障碍各段肾小管功能不同，所以功能障碍时表现各异。3.肾脏内分泌功能障碍

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

促红细胞生成素分泌障碍

1,25-二羟维生素D3第一节肾功能不全的病理生理特点及分期二、肾功能不全分期GFR的指标:生肌酐清除率（Ccr）;Ccr=尿中肌酐浓度×每分钟尿量/血浆肌酐浓度。GFR目前推荐的估算方法１．MDRD公式：２．MDRD简化公式：３．Cockcroft-Gault公式：注：血清肌酐、尿素氮和白蛋白的单位为mg/dl目录第一节 肾功能不全的病理生理特点及分期一、肾功能不全的病理生理特点二、肾功能不全分期第二节 肾功能不全对药动学与药效学的影响一、肾功能不全的药动学影响二、肾功能不全的药效学影响第三节肾功能不全患者的合理用药一、肾功能不全患者的用药注意事项二、肾功能不全患者的用药调整方案第四节透析患者的合理用药（新增内容）82023/2/15药物的体内过程静脉用药口服用药其它途径用药(直肠、吸入)血液循环脂肪、细胞内外液有/无药理活性的代谢物肾脏胆汁皮肤和肺透析吸收分布生物转化消除1主要途径：经肾脏排泄次要途径：经胆汁排泄，其中脂溶性药物可形成肝肠循环其它途径：经呼吸、汗液、唾液和乳汁排泄肾功能不全时的药动力学特点药物与肾小球滤过药物与肾小管分泌药物与肾小管重吸收肾的药物排泄肾功能不全对药动力的影响对药物吸收的影响（1）胃肠道功能（2）首过代谢慢性肾脏病患者胃内高浓度尿素经胃内脲酶转化导致氨的含量增加，使胃液pH值升高，从而改变某些药物（抗酸药、组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂）的溶解性和电离度，导致生物利用度改变。（3）体液pH值肾功能不全患者若发生代谢性酸中毒、酸血症，可造成药物（如苯妥英钠、苯二氮卓类药物）在注射部位沉积，使吸收时间延长，吸收不规则。肾功能不全对药动力的影响对药物分布的影响药物的血浆蛋白结合（1）酸性药物的血浆蛋白结合肾功能不全可造成大多数酸性药物的血浆蛋白结合率下降。原因包括：①低蛋白血症，使结合容量下降。②代谢产物堆积，竞争蛋白结合位点。③白蛋白构象变化，与药物亲和力降低。由于药物与血浆蛋白结合率降低，理论上血中游离药物浓度应升高。但实际上，游离药物的增加使药物的消除与向血管外的分布也相应增加，游离型与结合型药物间的平衡会重新建立，最终的净效应是：结合型药物浓度减少而游离型药物浓度基本不变。以抗癫痫药苯妥英钠为例：给一名正常人和一名肾功能不全的患者分别口服300mg/d后，测得血药浓度结果如表15-4所示。肾功能不全对药动力的影响苯妥英钠通常的目标治疗浓度（10~20μg/ml）一般采用肾功能正常者血药浓度值的1/2或1/3作为肾功能不全者的标准值。肾功能不全对药动力的影响肾功能不全对药动力的影响对药物代谢的影响慢性肾功能不全对肝药酶活性也产生一定的影响，与正常人相比，酶活性可降低26%~71%,而酶活性的改变和肾功能不全的程度呈线性相关。在慢性肾功能不全患者体内的Ⅱ相反应中，硫酸化反应不变，而乙酰化和葡萄糖醛酸化则降低。eg齐多夫定肾功能不全对药动力的影响162023/2/15肾小球滤过肾小管主动分泌1肾功能不全对药动力的影响172023/2/15肾脏疾病时药物排泄的变化GFR↓：经肾小球滤过为主的药物如地高辛、氨基糖苷类、利尿药、某些降压药排泄↓；肾小管分泌功能改变：竞争转运通道，使药物分泌↓有机酸通道：青霉素类、头孢菌素、噻嗪类利尿剂、速尿、螺内酯、磺胺药、磺酰脲类、非甾体抗炎药、水杨酸盐等；有机碱通道：阿米洛利、普鲁卡因3.肾小管重吸收：体内酸性代谢产物增加，尿液PH下降，弱酸性药物离子化减少，重吸收1肾功能不全对药动力的影响182023/2/15病例分析刘某某，男，46岁。因“发现慢性肾功能不全1年半，间断意识障碍3天”入院。1年半前诊为“慢性肾功能不全，尿毒症期”。予维持血液透析，2次/周，4小时/次。1周前咳嗽、发烧，外院予青霉素320万UBid共3天，咳嗽、发热好转。3d前出现神志模糊，幻觉，语无伦次，烦躁及淡漠交替发作。无抽搐，意识丧失，无二便失禁。肾功能：SCrBUNK+透析前79534.695.49

透析后2979.73.91192023/2/15病例分析入院后停止可疑药物，继续血透5次/2W，患者精神障碍逐渐缓解，但神志仍淡漠。由于肺部感染未愈，给予头孢曲松1.0/日静点10天，患者再次出现神志淡漠加重，间断意识模糊，谵妄，应答不切题，出现幻觉和行为失常。神经科检查无局限性神经系统定位体征。停用罗氏芬，增加血透频率到3次/W，同时给予冬眠合剂治疗，一周后以上精神症状逐渐消失。1202023/2/15肾功能不全导致药物蓄积血药浓度给药时间1最低治疗浓度最低中毒浓度212023/2/15肾功能不全导致药物蓄积血药浓度给药时间1最低治疗浓度最低中毒浓度目录第一节 肾功能不全的病理生理特点及分期一、肾功能不全的病理生理特点二、肾功能不全分期第二节 肾功能不全对药动学与药效学的影响一、肾功能不全的药动学影响二、肾功能不全的药效学影响第三节肾功能不全患者的合理用药一、肾功能不全患者的用药注意事项二、肾功能不全患者的用药调整方案第四节透析患者的合理用药（新增内容）肾功能不全的药效学影响①肾功能不全患者对中枢神经抑制药更敏感，如镇静催眠药和麻醉性镇痛药。②由于体液容量调节障碍，发生低血容量的患者对降压药物高度敏感，特别是α-肾上腺素受体阻断药和血管紧张素转化酶抑制剂。③尿毒症患者因有出血倾向，抗凝药物的作用将增加，阿司匹林和其他非甾体类抗炎药药物更容易引起消化道出血。④引起钠潴留的药物（例如非甾体类抗炎药）可造成体液容量过剩、水肿和心力衰竭。⑤肾功能不全常导致高血钾症，保钾利尿药、补钾和血管紧张素转化酶抑制剂对高血钾的发生有相加作用。⑥因胆碱酯酶活性下降，对胆碱酯酶抑制剂更加敏感，如新斯的明。目录第一节 肾功能不全的病理生理特点及分期一、肾功能不全的病理生理特点二、肾功能不全分期第二节 肾功能不全对药动学与药效学的影响一、肾功能不全的药动学影响二、肾功能不全的药效学影响第三节肾功能不全患者的合理用药一、肾功能不全患者的用药注意事项二、肾功能不全患者的用药调整方案第四节透析患者的合理用药（新增内容）252023/2/15调整原则根据药代动力学的特点维持足够的疗效最大限度的减低副作用调整方法减少给药剂量延长药物使用间期减量加延长间期透析后补充维持量肾功能不全患者药物调整原则和方法3262023/2/15肾功能不全患者的用药调整流程确定药物确定肾功能损伤程度确定首剂确定维持剂量及给药间隔检查药物间的相互作用决定是否进行血药浓度检测3272023/2/15Step1确定药物-1尽量选择不以肾脏排泄为主的药物药物及其代谢产物非肾脏排泄，无需调整剂量药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量*一般以原型经肾脏排泄的比例在40%以上的药物，肾功能障碍时将导致药物蓄积3282023/2/15具体药物调整举例药物地高辛氨氯地平原型经肾排泄>70%<10%正常用量0.125-0.5mg/d5mg/d正常t1/236h35h肾衰用量0.0625mg/隔日5mg/d肾衰t1/2120h35h3292023/2/15相关的药物在200种以上包括：ACEI，NSAIDs，金，汞，青霉胺，抗菌药物（氨基糖甙类，头孢菌素类、糖肽类等），抗病毒药，抗肿瘤药、中药等3由于药物容易损伤肾脏，因此应选择肾毒性小或无肾毒性的药物Step1确定药物-1302023/2/15检查正在使用的药物减少药物种类：停掉非必须药物判断可能的药物相互作用决定准备使用的药物确实是必要的3Step1确定药物-

2312023/2/15Step2判断肾功能损害程度SCr、BUN内生肌酐清除率CCr公式计算GFR3分期CCr（ml/min)正常值80-120肾功能不全代偿期80-51肾功能不全失代偿期50-20肾衰竭期19-10尿毒症期<10322023/2/15Step3确定负荷剂量一般来说，肾功能不全病人的药物负荷剂量和正常人相同。由于肾功能不全病人细胞外液增多，常用理想体重估计其负荷剂量负荷剂量=vd(L/Kg)×理想体重(Kg)×CssVd-药物分布容积可从参考书查得Css-有效稳态血药浓度可从参考书查得理想体重=身高-1003332023/2/15Step4确定维持剂量根据CCr估计根据SCr根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据半衰期根据教科书、杂志、厂商推荐3342023/2/15肾功能不全患者维持剂量调整举例计算CCr：假设计算得出患者CCr

=26.5ml/min查找头孢他啶的药品说明书：肾功能

CCr（ml/min）剂量调整正常≥801gQ8h轻度损害50-801gQ8h中度损害30-501gQ12h重度损害﹤300.5gQ24h尿毒症﹤50.5gQ48h3.确定该患者维持剂量：0.5gQ24h3药物：头孢他啶352023/2/15维持剂量的给法每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物同时改变给药间隔和每次剂量3肾功能不全时给药方案调整：改变给药间隔时间:改变给药剂量:

τ—正常人给药间隔

τr

—肾功能减退病人给药间隔

Xo

—正常人用药剂量

Xr

—肾功能减退病人用药剂量

K

—正常人消除速率常数（可由文献查到）

Kr

—肾功能减退病人消除速率常数

Kr值可通过测定病人的肌酐清除率CCr，按下式间接推算出：CCr—肌酐清除率α—

比例常数(查表获得)K’—

肾外途径清除速率常数(查表获得)为计算方便可将公式转换为：例：正常人卡那霉素常用量为500mg，每12h给药一次，现得肾脏功能衰竭病人肌酐清除率为38ml/min。问：（1）若剂量不变，用药间隔如何调整？（2）若仍按12h给药一次，应给多大剂量？解：已知X0=500mg，τ

=12h，CCr=38ml/min由书P81表4-5中查得K＝0.25/h;100α

=0.24，100K’=1.0/h，代入公式

Kr

=

0.101/h

（1）=120.25/0.101=29.64h

剂量不变时，用药间隔应延长到30h。

（2）若12h给药一次，=5000.101/0.25=202mg

给药间隔不变时，每次用药量应减少到200mg。402023/2/15Step5TDM及肾功能监测监测SCr，计算CCr，评估肾功能必要时进行TDM对于毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等药物调整给药剂量和给药间隔最理想的方法就是通过测定血药浓度设计个体化的给药方案。个体化给药方案的拟订可按峰—谷浓度法调整，此法简便易行，但非定量，仅作粗略估算；也可按药动学方法计算其给药剂量和给药间隔，该法较为准确；最好将两种方法结合起来进行个体化给药方案的设计。3412023/2/15药物剂量调整总结病史、体检、评价肾功能、选择药物明确药物的通常起始量和维持量剂量确定起始剂量计算维持剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量3or422023/2/15选用在较低浓度即可生效或毒性较低的药物；避免使用半衰期长的药物；禁用或慎用具有肾毒性的药物，如：重金属盐

氨基糖苷类

万古霉素

抗真菌药

抗肿瘤药

NSAID

造影剂

利尿剂

免疫抑制剂

必须使用上述药物时，应进行血药浓度监测及肾功能监测；按药物由肾排泄的百分率，以及肾功能损害程度调整用药剂量肾功能障碍时的用药原则4抗真菌药两性霉素B对肾小管有直接毒性作用，还可引起肾入球出球小动脉收缩，使肾血流量和肾小球过滤率降低，导致急慢性肾功能损害。出现肾功能损害时，应根据其损害程度减量给药或暂停治疗。氟康唑:接近80%的药物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比,肌酐清除率<50ml/min需调整剂量。抗真菌药伊曲康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率<30ml/min的患者。主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。肾功能轻度减退至重度减退的患者应用口服剂均无需调整剂量中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用伏立康唑注射剂时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积,此种患者宜选用口服给药。非甾体类抗炎药和止痛药

肾脏与皮肤、胃肠道是非甾体类抗炎药(NSAIDs)最常累及的部位，部分肾脏病学专家认为，由NSAIDs引起的急性肾功能衰竭仅次于氨基糖苷类抗生素。NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等止痛药：非那西丁氨基比林，对乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，安乃近等NSAID和止痛药肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素(PG)合成密切相关:非特异抑制环氧化酶使前列腺素合成减少，肾脏入球小动脉收缩导致肾内血流量下降大剂量NSAID和止痛药可以对肾小管产生直接毒性作用肾乳头坏死最常见,约占90%ACEIACEI类药物不仅有平稳的降压作用，而且还能有效减少尿蛋白。但因其能扩张出球小动脉，降低肾小球的囊内滤过压，引起肾小球滤过率(GFR)下降及血肌酐升高。血清肌酐(Scr)<265μmol/L(3mg/dL)的肾功能不全患者,可以应用ACEI,但宜选用双通道(肾及肝)排泄药物,并根据肾功能程度适当减量。Scr>265μmol/L时,是否仍能应用ACEI认识尚未统一。造影剂造影剂的基本成分是有机碘，具有一定的肾毒性作用其主要发生机制包括造影剂的直接化学毒性（离子性及含碘物质）、渗透毒性及组分中与粘度相关的毒性。其中渗透压及粘度是导致对比剂肾病发生的重要因素，造影剂肾病的发生率高达70%离子型含碘造影剂易导致肾毒性，如泛影葡安利尿剂

利尿剂是通过影响肾小管的重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。慢性肾功能不全者因肾血流量减少，近端小管分泌功能障碍并有水钠潴留，而利尿剂过量又容易导致血容量不足，造成血压下降，而引起心、脑等器官血供不足，血肌酐可异常增高达30%。各类利尿剂均有潜在的肾毒性，应用后均有引起肾损害的可能。襻利尿剂与两性霉素、头孢菌素、氨基糖苷类等抗生素合用,肾毒性和耳毒性增加,尤其是原有肾损害者。利尿剂肾功能不全者参考血肌酐水平选用利尿剂：肌酐<159umol/L(<1.8mg/dL)者可选用噻嗪类利尿剂；血肌酐>159umol/L(>1.8mg/dL)者，一般只能选用襻利尿剂。在严重肾功