2022外周动脉阻塞性疾病药物治疗的临床研究进展(全文)

2022外周动脉阻塞性疾病药物治疗的临床研究进展（全文）外周动脉阻塞性疾病（PAD）是指下肢供血的动脉发生了粥样硬化导致血管腔狭窄或闭塞，引起下肢缺血甚至坏死。PAD是一个日益严重的全球公共卫生问题，原因是其发病率高且不断上升，并与不良后果相关，包括活动受限和心血管事件，如心肌梗死、中风、截肢和死亡[1-5]。人们已经缓慢但稳定地认识到，有针对性和独特的医疗治疗和康复对预防和治疗PAD是有效[5-6]。早期识别和有效治疗PAD可以大大降低不良事件的风险[1]。有效改变外周动脉疾病关键危险因素的药物已被证明可大大降低不良事件的风险。然而，这些药物疗法在临床实践中并没有得到最佳的实施，本文将讨论PAD药物治疗目标、明确的PAD药物治疗方法和经循证医学证实可以预防PAD患者发生主要不良心血管事件（MACE）的药物。治疗目标PAD的重要治疗目标包括促进动脉生成或侧枝血管生成，纠正腿部缺血性肌肉病理，限制向腿部供血的动脉中动脉血栓形成的进展。所有PAD的动物模型目前都涉及手术诱导而不是自发性肢体缺血;因此，研究集中在测试促进血管生成或动脉生成的潜在方法，并在较小程度上改善缺血诱导的肌病。1.1动物模型PAD的动物模型涉及手术结扎、切除或阻塞猪、兔和啮齿动物肢体供血的动脉[7]。大多数动物研究使用急性闭塞或股动脉中断，但是这种方法对于研究药物的作用有局限性，因为肢体的血液供应在1~2周内自发恢复[8]。2020年发表的一份报告描述了血脂异常、E型载脂蛋白缺陷的小鼠后肢缺血（HLI）的两阶段诱导。在第一阶段，在股动脉周围放置两个类锥体收缩器以逐渐诱导闭塞。在第二阶段，切除股动脉和相关的侧支动脉。与传统的一阶段模型相比，两阶段手术的HLI维持时间更长。持续性缺血与跑步机测量的运动能力的功能障碍和开放现场评估期间活动减少有关，而实际情况并非如此表现在传统模型[8]。这一发现模拟了PAD患者的功能损害。在研究的第二阶段，经历两阶段HLI手术的6个月大的小鼠（n=30）在跑轮上每天运动30~45分钟4周，导致功能能力（跑步机试验）改善，而不影响肢体血液供应与对照小鼠相比[9]。这种运动训练的好处也被描述PAD患者。运动训练增加剪切应力反应元件TRPV4和VEGF108的表达。所有这些发现都支持了使用两阶段HLI模型来检测PAD引起的功能损害的新疗法的潜在价值。该模型似乎特别适合于研究PAD相关的功能障碍，因为与非缺血对照动物相比，动态能力降低。重要的功能性结果包括跑步机测试期间的步行距离和时间以及开阔地测试期间的距离和速度。然而，该模型没有报道模拟典型的慢性下肢动脉缺血（CLTI）组织损失。研究中包括的小鼠是C57BL/6，据报道该菌株在股动脉结扎后对坏疽的发展具有抗性[10]。相比之下，BALB/c小鼠在此过程后发生爪坏疽。因此，BALB/c小鼠比C57BL/6小鼠更适合进行CLTI模型的研究。理想情况下，需要开发自发性外周动脉粥样硬化和肢体缺血的模型，以提供与人类PAD最相关的生理学模拟。1.2肢体缺血治疗的靶点动物模型中成功改善肢体血液供应或有利改善肌病的治疗方法均在2020年或2021年发表，并使用了不能代表人类慢性缺血表现的急性肢体缺血模型[11-18]。成功的方法包括上调一氧化氮（NO），给予祖细胞或干细胞并改变对缺血的炎症反应以促进血管生成和动脉生成[19]。已经报道通过给予巨噬细胞激活脂肽2（MALP2）和促进单核细胞向M2巨噬细胞的分化来促进单核细胞向动脉闭塞部位的募集以促进HLI小鼠模型中的动脉生成[19]。已经报道施用表达高水平NADPH氧化酶的内皮祖细胞NO供体上调几种生长因子，如肝素结合EGF样生长因子（HBEGF）和基质细胞衍生的在HLI的小鼠和大鼠模型中促进血管生成的因子1（SDF1）。两项研究显示了治疗缺血性肌病的疗效，包括表达关键糖酵解酶的载体和线粒体移植。1.3转换的挑战如前所述，PAD的动物模型和人类的临床表现在许多方面有所不同[7]。动物研究的重要局限性包括缺血的急性而不是慢性性质，缺乏持续性缺血或临床上重要的危险因素（如年龄较大和糖尿病），缺乏功能终点和治疗持续时间短[16]。这些局限性可能解释了将动物研究的阳性结果转化为大型临床试验的困难。使用更能代表PAD临床表现的动物模型，包括功能结果，以及通过临床试验样设计限制研究者偏倚的方法，将改善转变。2021年报道的PAD猪模型涉及持续性肢体缺血、血管生成和肌病[20]。这种模型的费用（可能是基本鼠标模型费用的20倍）可能会妨碍它的广泛使用。两阶段HLI小鼠模型可能是一个可行的替代方案，尽管该模型的有效性，以确定新的治疗方法，也是有效的人类需要得到证实。明确的PAD药物治疗方法2.1己酮可可碱PAD是由于动脉粥样硬化导致，动脉粥样硬化斑块形成是一个复杂、缓慢发展的过程，目前认为血管内皮功能障碍、血管内膜增生、脂质积累量以及显著的炎症反应为斑块形成的主要机制。大多数粥样硬化斑块处于不稳定状态或具有破裂倾向，近70%的急性冠状动脉事件并不是由显著的冠状动脉狭窄引起，而是由不稳定斑块突然破裂造成的急性狭窄以及其后血栓形成所致[21]。不稳定斑块多为脂质核较大且伴有大量巨噬细胞浸润，具有薄层纤维帽，新生血管的斑块，具有斑块破裂的倾向。其不稳定性也与斑块本身性质相关，斑块常呈偏心性，其破裂最易发生在斑块的肩部，即斑块与正常邻近组织移行处，该处受血管切应力最大，加速斑块破裂，导致急性冠状动脉综合征发生[22]。己酮可可碱（Pentoxifylline，PTX）通过非选择的抑制细胞PDE减cAMP水解为5'-磷酸腺苷，使胞内cAMP升高，引起细胞膜的三磷酸腺苷（ATP）量的增加而改善红细胞膜的变形能力，阻止微血管收缩和红细胞、血小板聚集，抑制过氧化物释放和血小板活化因子激发，刺激组织纤维蛋白溶酶原活化因子释放，提高血浆酶和抗凝血酶Ⅲ的水平，从而能降低血液粘滞度、抗凝、促纤溶和扩血管的作用。PTX的抗动脉粥样硬化的作用、特别是抗炎和免疫抑制作用可以使不稳定斑块趋于稳定，减少了不稳定斑块的破裂，预防心血管事件的发生[23]。但是，目前尚缺少PTX预防和治疗PAD大规模、多中心随机对照试验。此外，非选择性PDE抑制剂PTX对于PDE3A编码基因突变增加了PDE3A的蛋白激酶A介导的磷酸化将起到一定的作用，未来PTX可作为治疗HTNB患者潜在的药物。2.2西洛他唑西洛他唑增加cAMP水平，据报道上调NO产生并修饰刺激血管生成和动脉生成的几种生长因子和趋化因子的表达[24-25]。对8项安慰剂对照随机试验（n=2360）的荟萃分析报道，100mg西洛他唑每日两次服用显著增加跑步机最大步行距离，间歇性跛行患者的加权平均值为42米[26]。对4项随机试验和6项回顾性队列研究的数据进行的荟萃分析显示，西洛他唑降低了接受血运重建的PAD患者的主要截肢风险（HR=0.42）和重复血运重建（相对风险(RR)=0.44）[27]。相比之下，一项网络荟萃分析显示，西洛他唑并没有改善间歇性跛行患者的步行距离[28]。西洛他唑禁用于心力衰竭患者，因为PDE3抑制剂与这种情况下患者的生存率降低有关[25]。据报道，西洛他唑的副作用包括心悸、头晕和出血;据报道，40~53%的使用者在3个月内停止使用西洛他唑[29]。西洛他唑的全球摄取量差异较大，可能是由于一些国家的疗效、不耐受、不良反应和缺乏可用性的报告不一致[30-31]。3防止MACE3.1抗高血压药物HOPE研究是仅有一项对PAD患者进行结果报告的抗高血压药的随机试验。雷米普利（2.5mg）治疗降低了该人群中MACE的风险（HR=0.75）[32]。SPRINT试验研究者报道，将收缩压降至<120mmHg的策略降低了主要血管事件（HR=0.75）和死亡率（HR=0.73）与<140mmHg的目标相比。虽然SPRINT试验包括PAD患者，但是这个亚组的结果没有单独报告[33]。另一项强化降压治疗糖尿病患者的随机试验报告没有益处[34]。外周动脉疾病患者降低血压的临界值尚不清楚。3.2抗糖尿病药物ACCORD试验研究者报道，与标准血糖控制相比，糖尿病患者强化血糖控制降低了下肢截肢的风险（HR=0.69）[35]。在PAD和糖尿病患者中进行随机试验中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂恩格列净（empagliflozin）治疗显示降低心血管死亡风险（HR=0.57）和全因死亡风险（HR=0.62）[36]。涉及10142例糖尿病和高心血管风险患者的两项试验显示，SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin）降低了MACE的风险（HR=0.86），但增加了截肢的风险（HR=1.97）[37]。开始在对证据进行审查的基础上，FDA在2017年增加了一个黑框警告:与卡格列净的潜在益处相比，截肢的风险非常高。然而，在2020年，基于三个临床试验的新数据，这一警告被删除。VERTISCV试验研究者随机分配了8246例2型糖尿病和心血管疾病患者（PAD为19%）接受SGLT2抑制剂索他列净（ertugliflozin）或安慰剂。两组患者发生MACE的风险相似（HR=0.97）[38]。DECLARE-TIMI58试验的二次分析涉及17160例2型糖尿病患者（PAD为6%）[39]，结果显示SGLT2抑制剂达格列净的作用在有或没有PAD的参与者之间没有显著差异。试验的主要结果是达格列净没有降低MACE的风险（HR=0.93），但确实降低了心血管死亡或心力衰竭住院的风险（HR=0.83）[40]。在PAD患者中，达格列净和安慰剂组之间观察到肢体缺血事件（HR=0.93）或截肢（HR=1.51）的风险没有显著差异。3.3抗血栓药物CAPRIE试验的事后探索性分析显示，与100mg阿司匹林相比，75mg氯吡格雷治疗降低了MACE的风险（RR=0.76）[41]。在EUCLID试验中，13885例有症状的PAD患者被随机分配到替格瑞洛（90mg，每日两次）或氯吡格雷（75mg，每日一次）。MACE发生率无差异（HR=1.02）[42]。COMPASS试验的研究人员，在7470例PAD患者（4129例有症状的PAD患者）中测试了低剂量利伐沙班（2.5mg，每日两次）和100mg阿司匹林。与单独使用阿司匹林相比，低剂量利伐沙班加阿司匹林降低了MACE（HR=0.72），主要不良肢体事件（HR=0.54）和主要截肢（HR=0.30）。然而，双重治疗与大出血风险增加有关（HR=1.61），但不致命或危重器官出血（HR=1.10）[43]。在VOYAGERPAD试验中，除了100mg阿司匹林外，还将低剂量利伐沙班（2.5mg，每日两次）与单独使用阿司匹林的有症状PAD患者进行下肢血运重建比较。联合治疗降低了主要不良肢体和心血管事件（急性肢体缺血，由于缺血，心肌梗死，缺血性中风或心血管死亡导致的大面积截肢（HR=0.85）[44]。COMPASS9和VOYAGERPAD试验的结果为在PAD患者中使用低剂量利伐沙班加阿司匹林的双重治疗提供了强有力的支持，此前考虑了患者出血的风险和治疗的局部可及性。3.4调脂药物英国心脏保护研究显示，与安慰剂相比，使用40mg辛伐他汀治疗PAD患者的MACE发生率降低（RR=0.78）[45]。证实了降低血浆LDL-C水平治疗的益处，FOURIER试验显示，用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗（evolocumab）治疗PAD患MACE风险显著降低（HR=0.73）。值得注意的是，参与者需要接受他汀类药物治疗或治疗失败才有资格入选。依洛尤单抗也降低了主要不良肢体事件的风险（HR=0.58），表明降低血浆LDL-C水平限制了下肢动脉粥样硬化血栓形成的进展[46]。DYSSEYOUTCOMES试验结果显示，在18924名急性冠状动脉综合症患者中，使用PCSK9抑制剂阿利西尤单抗（alirocumab）治疗可降低冠状动脉疾病，非致命性心肌梗死，致命性或非致命性缺血性卒中或不稳定型心绞痛的合并死亡风险（HR=0.85）[47]。在多血管疾病（冠状动脉和脑血管疾病加PAD）患者中，阿利西尤单抗没有显著降低主要终点的绝对发生率（降低13.0%），但显著降低了全因死亡的绝对发生率16.2%[48]。在两项随机试验中，用二十碳五烯酸降低血浆甘油三酯水平也被报道可以降低MACE的风险[49-50]。3.5改善治疗的实施指南推荐的治疗方法，减少MACE没有有效地实施在PAD的患者[51]。在一项对783例PAD患者的研究中，只有三分之一的患者血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平在治疗目标<1.8mmol/l。同样，在另一项研究中，31%的PAD患者的收缩压高于140mmHg的治疗目标。戒烟，糖尿病控制和抗血栓药物处方也被报道在这些患者中不理想[52]。确保有效实施药物治疗是PAD患者管理中的一个紧迫问题，有可能为预防重大MACE提供最可行的手段。提出了一系列干预措施，以改善循证医疗的实施。这些措施包括病例管理人员改善患者与专家之间的沟通，以及技术支持的沟通设备，如药物提醒和在线教育方案。质量改进计划的集群随机对照试验