第二十九章肾上腺皮质激素类药物演示文稿

第二十九章肾上腺皮质激素类药物演示文稿第一页，共三十二页。优选第二十九章肾上腺皮质激素类药物第二页，共三十二页。糖皮质激素(Glucocorticosteroids)构效关系：化构：特点：

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的羟基；盐皮质素C17位上无羟基

2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；

3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；

4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，NaCl代谢弱。由此获得了多种新型药物。第三页，共三十二页。一、分类1、天然类：氢化可的松hydrocortisone

可的松cortison

2、人工合成类：氧化可的松衍生物。第四页，共三十二页。二、作用机制：GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NC第五页，共三十二页。1)GR结构：

800个AA残基构成的多肽链

非激活状态时：GR与热休克蛋白HSP90、HSP70、免疫亲和素-→复合物，不能进入胞核。与配体结合才可进入胞核与DNA结合。可分为3个主要功能区：

①配体结合区：有与GCS结合位点；

②DNA结合区：有2个“锌指”的特殊结合点；

③TauI(τ)区，与转录调节和核移位有关。第六页，共三十二页。2）GCS和GR结合及核移位：

GCS与GR结合-→GR构型改变-→与热休克蛋白及免疫亲和素解离-→复合物进入胞核；3）调节基因转录：

GR在核内以二聚体形式存在-→与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合-→诱导或抑制基因转录-→影响mRNA及功能蛋白的合

成。

第七页，共三十二页。皮质激素受体功能区示意图第八页，共三十二页。类固醇激素及其受体的作用机理示意图

第九页，共三十二页。糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS第十页，共三十二页。调节作用方式：①

直接调节功能蛋白表达：

如脂皮素-1，细胞因子，NOS、环氧酶-2；②允许作用：糖皮质激素对某些组织细胞并无直接效应，但可给其他类激素充分发挥效应制造有利条件，故称为允许作用。如儿茶酚胺、胰高血糖素；

③

快速作用：

如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。

第十一页，共三十二页。三、生理作用：1、糖代：

促进糖异生和糖原合成降低外周组织对葡萄糖的摄取和利用2、蛋代：

促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合负氮平衡血糖↑第十二页，共三十二页。3、脂代：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布——向心性肥胖。4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留抗维生素D的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。第十三页，共三十二页。四、药理作用：1.抗炎作用：

非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。

1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。

2)后期：

抑制毛细管和成纤维C增生。延缓肉芽组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。

第十四页，共三十二页。机理：

a.抑制炎症细胞功能：①抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走②抑制炎症相关细胞因子表达及生物效应；③抑制粘附分子及某些趋化因子的表达→抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；④促进炎症细胞的凋亡。第十五页，共三十二页。

b.抑制炎症介质合成和释放：诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯类炎性介质合成同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达→↓相关介质的产生。

c.抑制炎症效应：①稳定溶酶体膜—↓释放；②↑血管对儿茶酚的敏感性—↑张力↓通透性；③抑制NOS活性，NO生成↓；第十六页，共三十二页。作用复杂，认为与以下因素有关：

1)↓血管通透性；

2)稳定溶酶体膜；

3)炎症过程中的酶系统；

4)N、单核C、巨噬C的聚集；

5)磷酯酶A2的活性；

6)阻塞膜孔，减轻炎症区的细胞破坏；

7)DNA合成，抑制成纤维细胞的增生；

8)细胞因子的产生与释放；

9)诱导ACE降解缓激肽；

10)NOS活性，NO生成↓；第十七页，共三十二页。

2.免疫抑制和抗过敏作用：免疫抑制：作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫；特点：①抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；②抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞；③破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中淋巴细胞↓。抗过敏：抑制过敏介质产生（5-HT、过敏性慢反应物质、缓激肽等）第十八页，共三十二页。3.抗休克作用：4.抗内毒素作用：

机理：①↑心血管对儿茶酚的敏感性；↑心肌收缩力；↓血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；②稳定溶酶体膜，↓心肌抑制因子的形成；③↑机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素；↓内毒素对机体的损害。对外毒素无效第十九页，共三十二页。5.其他功能系统的作用

1）血液系统

RBCHb↑↑血小板和纤维蛋白原中性粒细胞↑(但功能↓)淋巴细胞↓、单核细胞、嗜酸性粒细胞↓

2）心血管系统：儿茶酚敏感性↑

3）神经系统

CNS兴奋性↑：产生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现↓致癫痫阈值，诱导发作第二十页，共三十二页。4）消化系统：↑胃酸、胃蛋白酶分泌诱发或加重溃疡5）骨骼、肌肉系统：抑制成骨细胞，↑破骨细胞数量、且功能↑

--→骨质疏松↓Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解6）生长发育：生长迟缓，多方面因素。7）退热作用第二十一页，共三十二页。五、药代动力学特点：

PO、注射均有效，80%与皮质激素转运球蛋白结合，

10%与白蛋白结合。

PO作用可维持8-12小时。肝、肾功能↓时、游离↑，易致不良反应。肝代、肾排可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。第二十二页，共三十二页。根据半衰期长短可以分四类：第二十三页，共三十二页。六、临床应用：

1.替代疗法：垂体前叶功能减退、肾上腺次全术后、急、慢性肾上腺皮质功能不全(艾迪生病Addicson's)等。第二十四页，共三十二页。2.严重急性感染：

严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。一般病毒感染不用，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。第二十五页，共三十二页。3.防止某些炎症的后遗症：结脑、胸膜炎、心包炎引起的粘连，风湿性心瓣膜病、睾丸炎、损伤性关节炎、烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。第二十六页，共三十二页。4.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病。1)自身免疫性疾病：风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，肾病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性动脉周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。第二十七页，共三十二页。2)器官移植排斥反应3)过敏性疾病：荨麻疹、支气管哮喘、过敏性休克、血管神经性水肿等。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。第二十八页，共三十二页。

5.休克：早、短、大量突击应用

1)中毒性：足量有效抗菌药合用；

2)过敏性：首选Adr；

3)低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时；

4)心源性：针对病因治疗。6.血液病：儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒细胞↓症、血小板↓症，过敏性紫癜，停药易复发。第二十九页，共三十二页。7.局部应用接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。

第三十页，共三十二页。七、用法和用量

1.大剂量冲击疗法：

1g/日或>1g/日，不>3-5天

2.长期疗法：自身免疫性疾病，白血病等，达效后用最小量维持

1)顿服法：一日量一次清晨服用。与内源性分泌昼夜节律重合，↓对内源性分泌功能的抑制作用（昼夜间血浆水平相差4倍之多）。

2)隔日疗法：将两日量清晨一次服用。

3.小剂量替代疗法：急慢性肾上腺皮质功能不全，皮质次全术后，以补充体内不足；早晨给每日总量的2/3，下午给1/3；应激状况时应增加剂量。第三十一页，共三十二页。八、不良反应

1.长期应用时：