毒理学-靶器官毒理学

靶器官毒理造血器官：骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏红细胞白细胞血小板粒细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞淋巴细胞单核细胞血细胞药物对血液系统的毒性作用血液毒性种类一、造血功能障碍：再障、白血病、巨幼红细胞性贫血、粒细胞减少症等二、血细胞破坏增加：对红细胞的破坏增加、对白细胞的破坏增加、对血小板的破坏增加三、对血红蛋白的影响：形成高铁血红蛋白、硫血红蛋白、碳氧血红蛋白一、造血功能障碍1.再生障碍性贫血：由多种病因引起的骨髓造血功能衰竭，临床呈全血细胞减少的一组综合病征。苯、有机砷、抗肿瘤药、氯霉素、保泰松、吲哚美辛等能引起再障。药物性再障有两种类型：和剂量有关：当药物用药达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。如各种抗肿瘤药。与剂量关系不大，仅个别患者发生再障：多为药物的过敏反应。如氯霉素造血功能障碍发病机理1.造血干细胞缺乏或机能缺陷2.造血微环境的改变

造血微环境：造血细胞赖以生存和发育的内环境，由造血基质细胞、微循环、支配神经等构成。造血功能障碍白血病造血系统发生的一种恶性肿瘤。特点：血液内有大量白血病细胞无控制地增生，出现在骨髓和其它许多组织和器官，并进入外周血液中。这种细胞多是一些未成熟和形态异常的白细胞。造血功能障碍药物:

氯霉素、保泰松、磺胺药、烷化剂等巨幼红细胞性贫血由于叶酸或维生素B12缺乏，使机体内脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍引起的贫血。原因:1.长期摄入维生素B12和叶酸不足或需要量增加；

2.吸收较差；

3.长期使用苯妥因钠、甲氨喋呤等药物影响叶酸的吸收利用；

4.肠道细菌和寄生虫夺取维生素B12造血功能障碍引起巨幼红细胞性贫血的药物：叶酸拮抗剂：甲氨喋呤、氨苯喋啶、乙胺嘧啶、苯妥因等影响VB12吸收药物：秋水仙碱、硝普钠、对氨基水杨酸、新霉素。粒细胞减少症粒细胞减少症(neutropenia)是由于周围血中粒细胞的绝对值减少而出现的一组综合征造血功能障碍1.中性粒细胞生成减少2.中性粒细胞成熟障碍3.中性粒细胞破坏或消耗太多1.中性粒细胞生成减少：药物直接损伤造血干细胞或损及分裂期的早期细胞，抑制细胞的分裂和增生。2.中性粒细胞成熟障碍：维生素B12或叶酸缺乏时或代谢障个碍时、骨髓增生异常综合征、急性白血病等的早期粒细胞发生成熟障碍而在骨髓内死亡，骨髓分裂池细胞可能正常或增多，从而使成熟贮存池细胞减少，也称为无效造血。3.中性粒细胞破坏或消耗太多：中性粒细胞与抗粒细胞抗体或抗原抗体复合物结合后，被机体免疫细胞破坏。血细胞破坏增加1.红细胞的破坏增加直接作用于红细胞作用于遗传缺陷的红细胞作用于免疫机制而致溶血型贫血血细胞破坏增加2.粒细胞的破坏增加3.血小板的破坏增加：主要是通过免疫反应破坏血小板。如阿司匹林、保泰松等药物对血红蛋白的影响1.高铁血红蛋白的形成：如非那西丁、亚硝酸盐2.碳氧血红蛋白的形成：一氧化碳中毒3.硫血红蛋白的形成：多伴随高铁血红蛋白血症出现对血红蛋白的影响免疫系统在机体中的作用 抗感染 抗肿瘤（监视）免疫系统损伤 免疫抑制 免疫增强第一节免疫反应生物学基础药物对免疫系统的毒性作用免疫系统的组成： 器官和组织 中枢免疫器官 外周免疫器官 淋巴细胞 细胞因子1.中枢免疫器官：包括骨髓、胸腺、（腔上囊）2.外周免疫器官：包括淋巴结、脾脏及与黏膜相关的淋巴组织。3.淋巴细胞再循环：血液循环、淋巴液循环一、免疫器官人体主要免疫器官骨髓或腔上囊

B细胞

骨髓依赖性淋巴细胞（人类）囊依赖性淋巴细胞（鸟类）造血干细胞髓样干细胞红细胞系、单核细胞系骨髓、粒细胞系和巨核细胞系

各种淋巴细胞的前体细胞

胸腺

T细胞胸腺依赖性淋巴细胞

二、淋巴细胞1.T细胞2.B细胞3.NK细胞三、免疫辅佐细胞：在免疫应答过程中，淋巴细胞，尤其是T细胞的活化需要非淋巴细胞的参与。能够通过一系列作用帮助淋巴细胞活化的细胞称为辅佐细胞。细胞因子是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。白细胞介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等四、细胞因子第二节药物对免疫系统的影响免疫抑制：药物对免疫系统的一个或多个组成损害，可引起免疫功能低下。变态反应：机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原的刺激时发生的一种生理功能紊乱和组织细胞损伤为主的异常免疫应答。药物自身免疫反应：机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生自身抗体或针对自身抗原的致敏淋巴细胞的现象。 免疫抑制作用的靶部位 细胞免疫 体液免疫 非特异性免疫一、免疫抑制具有免疫抑制作用的药物：

1.肾上腺皮质激素类：可的松、泼尼松等2.烷化剂：环磷酰胺3.抗代谢药：巯基嘌呤

4.抗体类免疫抑制剂：抗淋巴细胞球蛋白、单克隆T淋巴细胞抗体

5.中药免疫抑制剂：雷公藤、川乌、天花粉等

6.其他：非甾体类抗炎药、抗生素类、性激素类超敏反应类型Ⅰ型反应（速发型变态反应）Ⅱ型（抗体依赖型细胞毒过敏反应）Ⅲ型（免疫复合物介导的过敏反应）Ⅳ型（迟发型过敏反应）二、变态反应⒈Ⅰ型（速发型）变态反应：

药物或其代谢产物与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质，如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应。引起Ⅰ型变态反应的药物：青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。其中青霉素引起的过敏性休克是药物引起过敏性休克的首位。临床表现：鼻炎、荨麻疹、血管性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。⒉Ⅱ型（细胞毒型）变态反应：药物与体内IgG抗体结合后，在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应。

引起Ⅱ型变态反应的药物：保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性贫血的药物有青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。临床表现：血小板减少症、溶血性贫血、白细胞减少症等。⒊Ⅲ型（免疫复合物型）变态反应：药物与体内IgG、IgM或IgA抗体结合后，再与细胞膜蛋白质形成抗原—抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。临床表现：发热、关节炎、淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。

引起Ⅲ型变态反应的药物：青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。⒋Ⅳ型（迟发型）变态反应：

药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞，再与相应抗原结合后产生炎症反应。临床表现：皮炎引起Ⅳ型变态反应的药物：抗组胺药膏、外用抗生素、抗霉菌药等。三、自身免疫性疾病定义：自身免疫反应在疾病发生发展中起主导作用的一类疾病。自身免疫发生原因：1、机体自身组织成分的抗原性发生改变，使机体免疫系统能够对它识别而产生免疫反应。2、机体维持自身耐受的免疫调节机制破坏，对自身抗原发生异常的免疫应答，造成组织损伤和引起自身免疫性疾病。例子：异烟肼、普鲁卡因胺等引起的系统红斑狼疮样综合征氟烷等引起的免疫性肝炎诱导体内自身抗原刺激机体免疫活性细胞产生自身抗体，免疫复合物沉积激活补体，组织损伤第三节检测免疫毒性的临床试验免疫球蛋白浓度T细胞和B细胞浓度皮肤无变态反应性体外试验免疫抗核抗体分析一、肝脏的形态结构药物对肝脏的毒性作用肝脏供血：能接受肝动脉和肝门静脉双重供血肝脏细胞组成：肝小叶门管区胆囊和输胆管道（胆汁）肝脏代谢功能：肝药酶二、肝脏的生理药理功能1.分泌胆汁辅助消化脂肪2.进行蛋白质、脂肪和糖的分解、合成、转化和贮存3.通过转化和结合作用使毒物及有害物质变为毒性较小或无毒的物质后排出体外4.枯否氏细胞具有防御作用5.造血功能及贮血功能6.内分泌作用三、毒物引起肝损伤的发病原因1、中毒性肝损伤直接肝损伤：药物或其代谢产物无选择性地损害肝细胞的膜相结构或非膜相结构，引起肝实质损害。在病理学上受损肝脏多呈小叶或区带性坏死，伴有脂肪变性。间接肝损伤：药物选择性地干扰肝细胞正常代谢的某些环节，损害肝细胞的部分亚微结构或肝细胞的胆汁排泄装置。又分为细胞毒型肝损伤和胆汁淤滞型肝损伤。2、过敏反应引起肝损伤：3、代谢异常引起的肝损伤细胞毒型肝损伤：主要选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响蛋白质的合成。如四环素引起的肝细胞坏死。胆汁淤滞型肝损伤：主要是选择性地使胆红质向胆小管排出或由血中摄取受阻所致。四、毒物引起的肝损伤类型肝细胞蜕变或死亡脂肪肝胆汁淤积血管损伤肝硬化肿瘤表5-2药物引起肝损伤的类型肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠胆汁淤积氯丙嗪、环孢素A、乙醇胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A血管损伤双苄基异喹啉类生物碱肿瘤雄激素、黄曲霉素肝细胞坏死坏死（necrosis）：指一个或多个细胞或组织器官的一部分由于不可逆的损害引起的病理性死亡。局部性肝坏死弥漫性肝坏死肝坏死的病理改变：早期：胞浆水肿、内质网扩张、多聚核糖体解聚、脂滴沉着等晚期：线粒体的进行性肿胀、数量减少、胞体肿胀、细胞器和核消失、质膜破裂等。凋亡:机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。形态学标志（与“坏死细胞”区别）：

细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。药物引起肝坏死的机理1.自由基形成学说2.活性氧形成学说3.共价结合学说脂肪肝许多药物可引起脂质在肝脏积聚，当脂质含量超过肝脏总重量的5%或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现时，称为脂肪变性。发生脂肪变性的肝脏称为脂肪肝。引起肝脏脂肪变的机制：1、脂蛋白合成障碍2、甘油三酯合成增加3、游离脂肪酸合成增加4、脂肪酸氧化减少引起肝脏脂肪变的药物：酒精、四环素、甲氨蝶呤、维生素A、水杨酸盐等胆汁淤积胆汁形成减少或特殊成分出现在胆汁造成分泌受阻碍,导致正常数量的胆汁不能下达十二指肠,并使胆汁成分(结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等）返流至血液。常见引起胆汁淤积的药物：红霉素、雌激素、氯丙嗪、苯妥因、巴比妥类、西咪替丁等等引起胆汁淤积的作用机理：1、毛细胆管细胞膜受损，造成胆汁酸分泌功能障碍2、胆小管管腔不畅，胆汁流动障碍3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成血管损伤肝小静脉闭塞：肝脏微小静脉内膜受到直接或间接损伤，最终引起血管壁纤维化。肝紫癜：肝实质的腔隙出现大而充满血液的空腔,导致斑状肝。肝窦间隙扩张：肝损伤时，肝血窦间隙呈现扩张，多发生于肝小叶门管区，而肝小叶间网状组织结构未被破坏。纤维化及肝硬化纤维化：慢性或反复肝损伤可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞蓄积，产生过量胶原纤维，纤维组织沉积形成纤维化。肝硬化：纤维组织形成的细胞墙遍布整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬化。引起肝硬化的常见因素：长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）肝脏肿瘤化学性物质诱导的肝脏肿瘤包括由肝细胞、胆管上皮细胞的肿瘤或高度恶性的窦状隙细胞血管肉瘤等。能引起肝脏肿瘤的药物：性激素、亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等五、肝损伤的毒理学评价肝毒性综合征形态评价：肝组织切片等血液试验：血清白蛋白、凝血酶原时间、血清胆红素、染料廓清试验、药物廓清试验、血清肝脏酶测定等。肝脏毒性的血清酶指标酶英文缩写意义丙氨酸氨基转移酶ALT主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤天冬氨酸氨基转移酶AST对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤碱性磷酸激酶ALP升高主要反映胆汁淤积等损伤γ-谷氨酰转肽酶GGLP升高主要反映胆汁淤积等损伤肝损伤也升高5’-核苷酸酶5’ND升高主要反映胆汁淤积等损伤山梨醇脱氢酶SDH对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤鸟氨酸氨甲基转移酶OCT对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤六、引起肝损害的药物引起脂肪肝及严重损害肝脏的药物：丝裂霉素、糖皮质激素、氯霉素、无味红霉素、门冬酰胺霉素、奎尼丁、胺碘酮、苯妥英钠等、四环素类。引起黄疸的药物：氯霉素、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、甲丙氨脂、甲基睾丸酮、氯磺丙脲、氯霉素、克林霉素、林可霉素、异烟肼、利福平、氯喹、磺胺类、甲氨蝶呤、别嘌醇、硫唑嘌呤等。

引起肝损伤的常见中药：艾叶、麦角、千里光、天花粉、丁香、合欢皮、苍耳子、芸香等药物对肾脏的毒性作用肾脏的形态结构肾肾实质肾盂皮质髓质：集合管肾小球曲小管基本单位：肾单位肾脏的生理功能1、机体代谢产物的排泄；2、细胞外液体积的调节；3、电解质成分以及酸碱平衡的维持；4、某些激素的合成和释放肾脏容易受药物损害的原因1、肾血流丰富2、近曲小管细胞对多种药物具有重吸收和分泌作用3、肾脏毛细血管内皮细胞表面积较大，免疫复合物容易沉积4、逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物增加

5、肾小管具有泌酸作用，容易造成某些药物的沉积6、药物在肾脏排泄时酶系统的抑制或灭活非特异性指标：

肾脏重量、尿量、渗透性、pH值和尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白）评价肾脏损伤的指标评价肾脏损伤的功能性指标1、肾小球滤过率（GFR）：具体指标为血中某些内源性物质，如血浆尿素氮和肌酐。反映肾小球的功能，及肾脏通过清除水浓缩尿液的能力。任何能引起低血压或休克的药物均可降低肾小球滤过率。2、肾血流量（RPF）：具体指标为有机酸对－氨基马尿酸钠（PAH）。3、排泄比：排泄速率＝肾内药物的血浆清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）肾脏的生理病理反应一、急性肾功能衰竭概念：各种原因引起的肾脏泌尿功能在短期内急剧降低，引起水、电解质、酸碱平衡紊乱及代谢废物蓄积的一类综合症。特征：肾小球滤过率快速减少血中含氮物质增加药物引起急性肾功能衰竭的机制：

1、肾脏血管收缩，到达肾小球的血量减少，滤过血量减少，导致低灌注。2、药物引起肾小管损伤、坏死而增加通透性，使物质通过小管基底膜逆向扩散渗漏入空隙并进入血循环，导致肾小球滤过率减少3、降低小管细胞相互粘连，导致滤液重吸收通路受到妨碍，增加小管内压力，产生滤过进入小管运动的阻力。二、毒性刺激的适应性肾单位对肾毒性刺激的反应机制：对肾单位的损伤未受损细胞受损细胞细胞死亡代偿性肥大细胞适应细胞增殖细胞修复上皮重新生成分化肾单位结构和功能恢复细胞适应

肾单位对肾毒性刺激的反应后果：短期代偿——肾功能恢复长期代偿——慢性肾功能衰竭（肾脏长期代偿反应导致肾血管硬化及毛细血管丛退变，肾单位及其清除废物能力丢失，最终导致其它肾单位代偿，最终会引起慢性肾功能衰竭。）三、慢性肾功能衰竭概念：其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。主要病因：1、由于对内皮切变应激增加而损伤毛细血管2、损坏肾小球毛细血管壁，使通透性改变3、由于穿过毛细血管漏出，使局部大分子沉积，导致肾小球系膜增厚。具有肾脏毒性的药物（一）氨基糖苷类抗生素肾毒特征：

伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。肾毒发生率：新霉素>卡那霉素>庆大霉素>链霉素（二）非甾体类抗炎药（NSAIDs）肾毒类型：1、急性肾功能衰竭：表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿，停药后通常可逆转2、镇痛性肾病：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和对－氨基马尿酸钠清除率降低，水、钠、钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高。3、肾间质肾炎：表现为弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润。（三）第一代头孢类肾毒机制：近曲小管有机离子转运系统将第一代头孢菌素分泌进入小管，达到具有毒性的高浓度所致。（四）其它药物四环素类、两性霉素B、磺胺类、万古霉素、林可霉素、青霉素类、多粘菌素类、甲硝唑等。保泰松可引起血尿、蛋白尿或肾小管坏死。大剂量对氨基水杨酸钠静滴可引起肾功衰竭。抗癌药环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥可引起出血性膀胱炎或急性肾功衰竭。利福平可引起肾脏过敏。去甲肾上腺素、甲氧胺、新福林可导致急性肾功衰竭。药物对呼吸系统的毒性作用呼吸系统的结构呼吸道：鼻咽、气管、支气管、呼吸性细支气管、肺泡小管、肺泡三部分：鼻咽部气管-支气管部分呼吸部分（包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）图7-1呼吸系统结构1、交换氧和二氧化碳2、调节血液中血管紧张素、生物胺、前列腺素等物质浓度3、排除毒物4、排出颗粒物质呼吸系统的生理功能呼吸系统毒物的常见形态一、气体和蒸气：吸收方式为简单扩散二、气溶胶：三、纤维：一种特殊的气溶胶。某些纤维可引起人的肺间皮瘤及肺的纤维化。石棉肺：双肺胸膜高度纤维性肥厚，上．下叶肺组织纤维化。炭末肺：双肺表面见明显的黑色炭末沉着。呼吸系统对毒物的反应类型一、急性损伤

上呼吸道损伤肺水肿坏死二、变态反应三、慢性损伤

肺纤维化肺气肿哮喘肺癌急性损伤1、上呼吸道损伤：某些刺激性气体容易被呼吸道富含水分的粘液吸收，并与其中的蛋白质、多糖物质结合，破坏粘液-纤毛机制，引起局部刺激症状。2、肺水肿：肺损伤后的急性渗出物，使呼吸膜增厚，导致肺间质和实质有过量水分潴留。3、坏死：毒物本身或其代谢产物可与呼吸系统的大分子物质发生共价结合，引起气管组织的坏死。急性肺水肿：气管内充满泡沫状水肿液。双肺切面可挤出液体。慢性损伤1、肺纤维化：某些药物可引起肺部炎症和肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积，从而导致正常的肺组织结构改变和功能丧失的一类疾病。

2、肺气肿：某些药物可引起终末细支气管管腔异常增大，并伴有腔壁的破坏性改变而无明显纤维化的现象。3、哮喘：某些药物可引起大气道狭窄，临床表现为反复发作的气短。4、肺癌:药物对呼吸系统的毒性作用一、直接抑制机体的呼吸中枢二、通过引起组胺释放，导致支气管痉挛、哮喘、呼吸困难乃至死亡等一系列呼吸系统毒性三、N2-受体阻断剂四、氧毒性常用呼吸药的毒性吸入类呼吸药：抗炎症剂、甾体类抗炎药鼻腔内给药制剂：色甘酸钠、甾体类抗炎药神经毒性及神经毒理学神经毒性：指外源化学物引起神经系统功能或结构损害的能力神经毒理学：主要研究外源化学物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制的一门学科。药物对神经系统的毒性作用第一节概述脑：延髓、脑桥、中脑、间脑、小脑、大脑中枢神经系统脊髓脑神经（12对，与脑相连）依其与中枢的连结关系分脊神经（31对，与脊髓相连）周围神经系统躯体感觉神经躯体神经躯体运动神经依分布和功能分内脏感觉神经内脏神经交感神经内脏运动神经副交感神经1、神经系统功能复杂，反应迅速，和其它器官系统联系广泛。2、中枢神经系统具有较高的新产代谢率。3、神经系统中存在着递质体系是某些神经毒物的作用靶部位。4、神经细胞再生能力差，药物对神经元容易造成不可逆的损伤5、中枢神经系统中受外源性化学物损害的轴突再生效果很差，周围神经系统中轴突再生能力也较缓慢，且再生后功能也不完全。6、长神经纤维末梢对某些毒物反应较灵敏，受损后的修复过程需自细胞体通过轴浆运输必需物质到受损部位，需要较长时间，因此修复缓慢。神经性毒物的作用特点：神经毒性损害的特点1.药物对神经系统的损伤会较早出现症状，尤其是发育中的神经系统对某些类型的损害非常敏感2.中枢神经不仅受到外源化学物的直接作用，也可能由于缺氧、缺血、低血糖等而间接受损。3.神经系统对损伤具有一定的缓冲能力：少量神经细胞的受损不会影响神经系统的功能和行为活动，只有神经细胞损伤达到一定的限度，才表现出毒性作用。4.神经毒性可表现为进行性。神经毒物1.麻醉药：乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥钠、普鲁卡因2.中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁3.中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定4.抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮5.精神病治疗药：氯丙嗪、奋乃静6.镇痛药：吗啡、哌替啶7.致幻药8.自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、9.其它药物：如长春碱、秋水仙碱、利血平等第二节神经毒性作用机制一、神经递质与神经毒性神经递质代谢的改变干扰神经递质的储存或释放（一）神经递质代谢的改变可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。（二）干扰神经递质的储存和/或释放•利血平：干扰去甲肾上腺素、多巴胺的储存→递质耗竭•麻黄碱：促进去甲肾上腺素的释放•肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。•破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。二、受体与神经毒性1、作为受体配基的外源化学物

吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套的外源化合物或药物与相应的受体结合产生其生物学作用。2、毒物受体

鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配基。3、与受体间的作用类型直接作用：毒性作用的机制1、模拟内源性配基，起激动剂样作用；2、结合但不激活，起阻断作用；3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制

1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加；2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少；三、细胞信号传导与神经毒性1、钙与神经毒性2、cAMP和cGMP与神经毒性四、神经胶质细胞与神经毒性1、保护性作用2、促进作用3、作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带第三节影响神经毒性作用的因素一、药物的分子构型和理化性质·多巴胺：正常神经介质，6-羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损；·5-羟色胺：正常神经介质，5，6-羟色胺：使5-羟色胺能神经变性。·左旋莨菪碱：强，右旋莨菪碱：弱。

·阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统，甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不能进入中枢神经系统。二、生物因素的影响1、解剖理由：神经毒性的强弱：人→猴、狗、猫→兔、大鼠、小鼠2、生化理由：混合功能氧化酶与环己巴比妥3、种属差异4、种族和民族差异5、年龄的影响第四节药物引起的神经系统损害及其机制一、脑损害：炎性反应、弥散性出血、脱髓鞘性病变机制:1.变态反应2.使脑内兴奋性递质增多或抑制性递质减少，从而导致兴奋与抑制失衡，引发癫痫。二、颅神经损害：神经损害、耳毒性、锥体外系统合征三、脊髓损害：脊髓炎、上行性麻痹、脑计算神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎等四、神经肌肉损害：眼睑下垂、近端肢体力弱、呼吸困难五、精神病：幻觉、妄想、不安、失眠、健忘等第五节神经毒性作用的研究方法一、研究对象（一）整体和全