药理学课件：第36章 氨基糖苷类及多黏菌素类

第三十六章

氨基糖苷类及多黏菌素类2第一节氨基糖苷类抗生素此类抗生素具有氨基糖苷的共同结构，具有一些的共同特点。31.天然来源

链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)妥布霉素(tobramycin)卡那霉素(kanamycin)大观霉素(spectinomycin)巴龙霉素（paromomycin)新霉素(neomycin)西索米星(sisomicin)小诺米星(micronomicin)阿司米星（astromicin)

2.人工半合成

阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)阿贝卡星（arbekacin)异帕米星(isepamicin)药物分类4一.抗菌作用和机制

1.抗菌谱（antibacterialspectrum）对需氧G－杆菌作用较强如大肠杆菌、鲍曼不动杆菌,克雷伯杆菌、肠杆菌属、变形杆菌等作用较强,对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、对铜绿假单胞菌，结核分枝杆菌有良好的作用；对G+球菌金黄色葡萄球包括耐青霉素菌株对之甚为敏感，但对G+球菌肠球菌，链球菌，不敏感；但对G-球菌球菌作用较差，淋球菌，脑膜炎球菌，对厌氧菌不敏感（因缺乏氧依赖性主动转运系统转运氨基糖苷类抗生素）氨基糖苷类抗生素的共性5静止期杀菌药杀菌速率和杀菌时程具有浓度依赖性有长时间的抗生素后效应（PAE）-7.5h有初次接触效应（firstexposureeffect，FEE）碱性环境中抗菌活性增强，与β-内酰胺类抗生素合用可产生协同作用,与环丙沙星等氟喹诺酮类联合可产生协同作用2.共同的抗菌作用特点6作用机制（mechanismofaction）（一）、抑制细菌核糖体循环中的多个环节，抑制蛋白质的合成。3、共同的抗菌作用和机制61）抑制30S和70S始动复合物形成,抑制蛋白质合成始动阶段2）与30S亚基上的靶蛋白结合，错译密码，诱导错误匹配,合成异常、无功能的蛋白质3）阻止终止密码子与核蛋白体结合,已合成肽链不能释放4）阻止70S核糖体解离,核糖体耗竭氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱(二)、作为阳离子置换细菌膜脂多糖中Ca++，Mg++

，造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏，细菌死亡（快速杀菌，对其摄取是需氧的耗能过程）(三)、在菌体内（铁硫中心）产生致死量的羟自由基，破坏细菌蛋白质、脂质膜和DNA，细菌死亡；（β-内酰胺类，奎诺酮类）9耐药性（bacterialresistance）1.产生钝化酶：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶部分交叉耐药性（酶特异性不同）2.细胞膜通透性改变或细胞内转运功能的异常（主动转出系统）3.靶位蛋白基因突变二、共同的耐药性机制（bacterialresistance）10吸收：极性大，口服难吸收，多采用肌内注射给药分布：血浆蛋白结合率低（链霉素除外），主要分布于细胞外液，胞内浓度较低，不能透过血脑屏障，在肾皮质，内耳内、外淋巴液高浓度蓄积消除：原形经肾排泄，尿中浓度很高(适合治疗尿路感染)，肾功能不全时应注意调整剂量及给药间隔.（三）共同的体内过程（ADMEprocess）11（四）类似的临床应用（therapeuticuses）敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染（败血症）,特别是尿路感染。呼吸道感染、腹部感染通常不如β-内酰胺类（二线）严重感染（包括铜绿假单胞菌）需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类合用与β-内酰胺类联合治疗革兰阳性菌（葡萄球菌、链球菌）感染(细菌性心内膜炎，败血症等）结核杆菌和非典型分枝杆菌感染121.耳毒性

前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤

新霉素（少用）＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星

耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋

新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素即使正常剂量的氨基糖苷类抗生素对幼儿的耳蜗仍有一定程度的损害，其程度重于成年人，并随幼儿年龄下降和用药时间的延长而加重。与袢利尿药、万古霉素、铂类抗癌药联合应用有可能增加耳、肾毒性;新霉素（Ｎｅｏｍｙｃｉｎ）毒性大，不可全身用药，仅作肠道消毒、局部外用。

（五）共同的不良反应（adversereaction）机制：1.在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜Na+-K+·ATP酶功能障碍。2.兴奋性氨基酸（NMDA）--过度兴奋3.过氧化损伤4.遗传易感性线粒体基因发生1555A>G突变（类似细菌核糖体）。14表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功减退机制：药物在肾皮质内高浓度蓄积(10-50倍于血液），损害近曲小管上皮细胞

（线粒体，溶酶体）新霉素>卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星>链霉素

防治：避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）每日给药一次肾毒性明显下降。2、肾毒性：15表现：心肌抑制，血压下降，呼吸机麻痹，呼吸衰竭，甚至呼吸停止。与剂量及给药途径有关（腹膜、胸膜），同时应用肌肉松弛药及全身麻醉药，重症肌无力者容易发生；机制：络合Ca2+，阻滞引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递新霉素>链霉素>阿米卡星或卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素防治：可用钙剂葡萄糖酸钙或新斯的明治疗。3、神经肌肉阻滞作用：16链霉素：过敏性休克，发生率低但死亡率高其他反应

周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害4.变态反应链霉素（streptomycin）庆大霉素（gentamicin）妥布霉素（tobramycin）阿米卡星（amikacin）奈替米星（netilmicin）抗菌谱广，对多数G-菌敏感，结核分枝杆菌有效本类使用最广的药物，作用强，治疗G－杆菌感染的首选药抗菌作用强于庆大霉素，抗铜绿假单胞菌较庆大霉素强2~5倍抗菌谱最广的氨基苷类抗生素异帕米星

（Isepamicin

）鼠疫（首选，合用四环素），兔热病，布氏杆菌病。合用异烟肼、利福平——结核病合用青霉素——感染性心内膜炎合用氨苄西林——预防呼吸道、胃肠道及泌尿系统术后敏感菌感染合用β-内酰胺类——严重G－杆菌感染合用羧苄西林——铜绿假单胞菌感染；口服用于肠道感染或肠道术前准备；眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染用于各种严重G-杆菌感染，且对庆大霉素耐药菌有效。一般作为庆大霉素耐药后的替代药物。对G－杆菌和产生的钝化酶稳定。用于治疗其他氨基糖苷类耐药菌株所致的感染对多种氨基苷类钝化酶更稳定用于对其它药物耐药的敏感菌所致严重感染过敏性休克、耳毒性、神经肌肉阻滞作用、肾毒性、前庭功能损害>听神经损害>肾毒性>神经肌肉阻滞类似类似耳毒性和肾毒性较低，但仍应注意18第二节多黏菌素类本品为一种多肽抗生素，为多黏菌素A、B、C、D、E五种成分的混合物。代表药物：多黏菌素B（polymyxinB）多黏菌素E（polymyxinE）多黏菌素B的作用比E强，并能中和细菌内毒素。口服不吸收，不易透过血-脑脊液屏障至脑脊液或体液,主要分布在细胞外液19一、抗菌作用与作用机制1.抗菌作用：窄谱、慢效杀菌抗生素高度敏感菌：G-杆菌（肠杆菌属，大肠埃希菌，克雷伯菌属，铜绿假单胞菌）除变形杆菌外，几乎对所有革兰阴性杆菌均有抗菌作用不敏感菌：G+菌，G-球菌，变形杆菌、脆弱杆菌及沙雷菌属第二节多黏菌素类抗生素2015-12-152.作用机制多黏菌素类通过其阳离子分子竞争置换革兰阴性菌细胞外膜上的Ca2+和Mg2+,致细胞膜的局部稳定性降低,膜结构变形,通透性增加,胞内成分外溢,最终导致细菌的崩解死亡。

还能够与革兰阴性菌外膜脂多糖(LPS)组分脂质A(lipidA)相互作用而中和其内毒素活性,从而拮抗内毒素作用。3.不易产生耐药性（对氨基糖苷，半合成青，碳青霉烯耐药的仍然有效）211.铜绿假单胞菌感染败血症、泌尿道感染和烧伤甚至对碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌

2.耐药G-杆菌感染（对多重耐药(multipledrugresistance,MDR)仍然有效，革兰阴性菌所致的重症感染

菌血症、心内膜炎、肺炎、烧伤后感染等多黏菌素B或E可能是目前对碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌最为有效的抗菌药物之一,已成为欧美国家控制MDR革兰阴性菌医院感染较为常用的有效抗菌药物3.口服不吸收，但用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾4.雾化吸入治或局部用于敏感菌引起的肺炎、眼、耳、皮肤黏膜感染二、临床应用22不良反应发生率高1.肾毒