医药产品年度质量回顾分析拜耳课件

产品年度质量回顾分析

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定义产品年度质量回顾（欧盟称为产品质量回顾－ProductQualityReviewPQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；确保产品的工艺稳定可控，产品始终如一地保持一定的质量水平；确保产品质量符合产品质量标准要求；为持续改进产品质量和管理风险提供依据。2

概述（一）1976年2月13日FDA在重新编写药品的GMP时，提出了每个药品应提交书面概况的提案，其目的是要求药品生产企业制定规程对每个药品进行质量回顾。这个提案经修订后要求，每个公司应建立自己产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对GMP所要求的记录进行回顾，这一要求在cGMP法规21CFR211.80（e）公布并于1979年3月28日生效。2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。欧洲药品管理局于2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。现行欧盟GMP第一章包括了执行PQR的要求。3概述（三）GMP征求意见稿对产品年度质量回顾的规定企业应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。企业应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术合同，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。5概述（四）内容对比:征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；产品基本信息回顾时间段前次回顾所建议措施的实施情况产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果；

产品质量标准及执行情况原辅料（包括工艺用水）、包装材料质量情况主要质量指标及工艺参数的情况及趋势分析生产过程控制情况所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性返工情况主要偏差及严重偏差情况，调查及整改的效果所有不符合质量标准的批次及其调查；超标情况放行、拒绝放行情况及其调查生产工艺或检验方法的所有变更；变更情况新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；6概述（五）征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；与质量相关退货及当时的调查情况客户投诉及当时的调查情况召回情况及调查稳定性考察的结果及任何不良趋势；持续稳定性结果考察及不利趋势情况加速稳定性研究（如适用）验证情况/校准情况药品注册所有变更的申报、批准或退审；报批与再注册情况、新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等不良反应报告情况委托生产质量情况及技术协议相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。结论、建议或整改7工作流程QA负责制定PQR管理程序，并进行相关培训QA制定年度产品质量计划，按计划任务分派到各职能部门，并规定时限各职能部门按要求收集产品相关信息/数据，按时交至QAQA收集产品相关信息/数据，按一定格式进行汇总及整理，并进行趋势分析QA召集专门会议，组织相关人员对产品的相关信息/数据进行分析、讨论和评价，并对重大事项进行风险评估QA记录汇总会议的分析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结，形成报告，报QP审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部门，原件存档制定流程，组织培训分派任务汇总整理收集信息/数据总结、报告、归档分析讨论QP督促企业按计划开展PQR批准PQR向药品监督管理部门报告9职责部门职责部门质量部物流部生产部医学部(注册部)工程部（设备部）QAQC生产车间工艺技术部质量受权人10职责（一）质量受权人督促企业完成年度产品质量回顾批准产品年度质量回顾报告将质量回顾情况，以书面形式报告当地药品监督管理部门年度产品质量回顾涉及的职责部门及对应的职责可依据企业的组织架构和部门职责作出调整，但应涵盖回顾要求的各项内容。11职责（三）QC职责原辅料、内包装材料及产品检验方法及标准评价（产品及用于产品的主要原辅料、内包装材料的检验方法、限度标准是否有变更及相关评价；注册标准与企业标准方法及限度标准的对比）以放行标准为依据，对原辅料、内包装材料及成品检测结果进行总评估（列表显示产品质量结果，对重点数据采用统计分析）产品相关超标统计及分析（OoS产生原因、调查、处理结果，对产品质量的影响）工艺用水，与药品直接接触压缩空气系统质量情况工艺用水情况包括检测结果与质量标准的符合度、与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性、水源检测情况等QC放行/拒绝放行情况产品稳定性情况及趋势分析和评价（或者为QA职责）环境监测情况委托检验情况（如适用）13职责（四）生产部（工艺技术部）：生产批次清单产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改进和预防措施产品的中间体/半成品、成品以及包装材料的平衡或收率超出规定范围的调查产品的收率、平衡统计及分析关键工艺过程控制数据的统计及分析工艺或设备变更情况产品涉及的生产用仪器、仪表校验情况产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析与注册文件比较，确认现行工艺的有效性工艺验证情况包括生产工艺、包装工艺及变更供应商后，新供应商供应原料首次生产时的工艺验证情况总结其他必要的数据14职责（五）医学部（注册部）：产品报批注册情况新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等补充信息和产品相关的影响到GMP证书等方面的信息产品的许可变更情况不良反应情况

包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息和该年度发现、上报/或处理的新的不良反应信息和严重的不良反应信息物流部：产品的原辅料、包装材料的供应情况统计产品退货情况（主要非质量原因引起的退货）工程部关键设备的变更、运行和验证情况工用系统的变更、运行和验证情况（空气净化处理系统、压缩空气系统、工艺用水系统等）15回顾内容概述回顾内容可按以下六部分分别阐述一基本情况概述二生产和质量控制情况分析评价三自检情况、接受监督检查和抽检情况四产品不良反应情况概述五产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回六结论17基本情况概述－1产品基本信息：品名、物料号、规格、包装规格等对于按剂型、产品系列分类的多个产品同时进行的产品年度质量回顾，应当对每个产品情况进行描述。如下图对其中包含的停产产品应当分别列出，并描述停产原因；对产品年度生产批次少的产品可不列入年度产品质量回顾范围（如小于4批），但应该对其基础信息进行介绍；对产品采用不同生产线生产可在基本情况介绍中对生产线进行描述，或者在产品生产情况列表中注明某一批产品采用的生产线。必要时可以与往年数据进行统计分析。产品名称物料号规格包装规格生产批数合格批数年产量生产线产品11产品2停产0－产品31，218基本情况概述－2对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。年度总批数总产量偏差率投诉率召回批数退货批数

案例1:以总产量与往年数据进行统计分析：返回19生产和质量控制情况分析－1原辅料、内包装材料批次、质量情况描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。对于新供应商物料应重点叙述。物料号物料描述供应商总批次合格批次可以对物料的缺陷投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法，有无拒收情况，并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价。投诉号时间品名和批号供应商缺陷描述处理方法21生产和质量控制情况分析－2.1生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，膏剂密度，收率等。可以根据列表描述每项参数的范围，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率限度

kg

22生产和质量控制情况分析－2.2案例2：某公司在对某新产品收率的回顾分析产品－收率图（限度：95%~100％）分析：由于该产品为新产品，可以根据该产品全年收率的情况，重新评估其制定的收率限度的合理性。从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内（95％～100％），但是其中有7批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过程无异常，但由于产品本身的外观质量要求较高，设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大，而产品又不能进行二次包装，造成产品收率低。考虑改进设备，适当调整收率可接受范围。对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。23以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋势分析。如，活性成分测试结果评估，评估方法应给出数据的最高点和最低点，计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差，绘制控制图，当至少7个连续数据点显示出一种趋势或变化时，应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据结果与上一年相应的数据进行比较。对于被确认为OoS结果的检验数据应独立分析。

生产和质量控制情况分析－3.225生产和质量控制情况分析－3.3年度批－杂质A分析图，限度≤1.2％年度批－含量均匀度RSD值分析图案例3：趋势分析图分析分析：杂质A图，回顾年度所有批次杂质A均小于放行标准（≤1.2％），且均在3倍标准偏差范围内波动（上限1.2％，下限0.1％），所有值在平均值左右波动，分析该项指标稳定。含量均匀度图，所有批次含量均匀度RSD值合格，但其中一批超过3倍标准偏差限度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批产品含量均匀度平均值结果波动较大，分析中应关注。X-3б均值XX＋3бX＋3б26生产和质量控制情况分析－4.1检验结果超标情况包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准情况回顾OoS产生原因，调查结果，所采取的措施及预防矫正措施。OoS编号类型批号描述原因采取措施结束日期29生产和质量控制情况分析－4.2每一个超标结果都应该有一个明确的原因，应调查原因，采取适当措施，评估措施效果。例如选择内包装材料供应商稳定性试验中发现产品水分超标，确定是由于内包装材料不符合要求，而拒绝使用；某一注射剂产品一批含量明显低于标准，启动OoS调查程序，确定操作人员称量物料过程操作错误，少投料。但有时一个OoS出现可能很难发现直接原因，可能需要考察历年OoS结果，并结合产品控制指标综合分析。例如某一注射剂产品一次检验中发现含量结果低于放行标准，启动调查程序，未发现异常，调查该产品其它OoS，发现类似情况曾经出现，对年度含量结果进行控制图分析，发现其含量平均值接近放行标准限度，虽然每一点不低于3倍标准偏差，但有较大波动时含量可能低于放行标准，通过分析评价，应当变更生产工艺投料量。30生产和质量控制情况分析－5.1偏差情况调查及整改效果包括所有重大偏差以及相关的调查和所采取的整改措施。可以根据偏差产生的原因进行分类，比如设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等，或对偏差产生的过程进行分类，如称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等，或对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。对重大偏差应重点关注，也可以将其纠正预防措施列入下一年度的质量考察项目。可以将偏差的发生率与往年数据进行对比，对发生偏差的趋势及重复发生的偏差产生原因进行分析，评价纠正预防措施的有效性。

偏差号涉及批号偏差描述偏差原因处理措施预防措施分类执行情况31生产和质量控制情况分析－6.1返工、重新加工、重检及拒绝放行情况返工是所有或部分规定的生产步骤的重复；重新加工是应用与规定生产程序不同的生产过程步骤，包括使用不同的溶剂、处理设备或程序条件大的变更，使产品质量成为可接受的（如，片剂粉碎后再压片）。重检过程是指挑出有物理缺陷的（例如片子表面有微小瑕疵）产品过程。拒收（拒绝放行）指成品不符合放行标准，而拒绝出厂过程。32生产和质量控制情况分析－6.2可回顾批次，数量、原因、相应调查、结果等内容（此部分内容和偏差内容有重复时，可选择其一进行重点介绍）可依据出现返工、重新加工、重检查、拒绝放行情况出现的原因、频次、趋势进行分析；对返工、重新加工、重检查的产品质量情况进行跟踪，如果对返工后产品进行了稳定性考察，可以对考察结果进行分析，评估处理方法是否影响产品质量；并对采取的纠正预防措施的效果进行评价。序号

返工/再加工内容原因处理方法申请批准日期批号数量生产阶段33生产和质量控制情况分析－7变更情况概述包括原辅料、包装材料及供应商的变更、生产工艺过程的变更、质量标准或检验方法的变更等。可根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态的潜在影响进行变更分类。变更汇总原则：回顾年度提出的变更回顾年度完成的变更对变更内容进行描述，说明变更是否注册。对完成的变更结果可进行评价，分析变更的适当性。检验方法、生产工艺变更可提供前后对比，评价变更后对产品质量的影响。变更编号分类变更描述变更结果及评价是否注册34生产和质量控制情况分析－8.1稳定性考察情况概述包括加速稳定性及持续稳定性回顾原则：回顾年度开始批次的稳定性回顾年度完成批次的稳定性回顾稳定性考察批次、贮藏条件、考察目的、结果，对有未结束的稳定性考察可汇总已完成考察的月份批号条件目的考察月份结果35生产和质量控制情况分析－8.2统计稳定性考察结果对结果趋势情况进行分析可进行单批产品不同月份稳定性考察数据的分析，进行纵向的统计，利用趋势图分析趋势变化，评价产品质量稳定性。可进行一个产品不同批次的稳定性考察结果分析，横向对比性状、有关物质检查、含量等指标变化，评价产品质量稳定性。结论，说明产品在效期内是否稳定考察分类考察条件测试项目标准批号测试点0月X月X月X月

36生产和质量控制情况分析－8.3月份－溶出曲线图批间，月份－含量图批间，月份－杂质A量图案例7:某产品稳定性分析37生产和质量控制情况分析－9.1药品注册的申报药品注册所有变更的申报、批准或退审情况现行放行/效期标准和方法与注册文件比较，确认有效性。可采用图表对照分析序号检测项目注册标准放行标准方法对比结果限度对比结果备注方法限度方法限度

38生产和质量控制情况分析－9.2现行工艺与注册工艺对比分析工艺，确认生产工艺有效性。可采用图表进行工艺对比注册工艺生产工艺对比分析工艺流程图工艺处方生产过程39生产和质量控制情况分析－10厂房、设备的变更情况包括升级设备软件、变更和产品相关的设备部件，取消和增加设备功能。评价变更是否适当，变更后对产品生产及质量的影响。可采取列表对变更情况描述变更日期变更编号变更描述变更结果及评价是否报告40生产和质量控制情况分析－11验证情况包括厂房、设备设施、工艺、水系统、空气净化系统、压缩空气等。可