药理学四环素类及氯霉素课件

第四十一章

四环素类及氯霉素抗生素2020/12/191两类药物抗菌谱广泛，属广谱抗生素。对革兰阳性菌和革兰阴性菌有快速抑菌作用，对立克次体支原体和衣原体有较强的抑制作用。四环素对某些螺旋体和原虫有抑制作用2020/12/192第一节四环素类四环素类抗生素具有菲烷的基本结构，为酸、碱两性物质，在酸性水溶液中稳定，在碱性水溶液中易降解，故临床一般用其盐酸盐。2020/12/193四环素类分类天然品：金霉素、土霉素、四环素和地美环素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。半合成品：美他环素、多西环素和米诺环素。2020/12/194抗菌作用抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用均较相似抗菌活性：米诺环素﹥多西环素﹥地美环素﹥四环素﹥土霉素四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染的主要抗生素。但耐药菌株增多，四环素不作为本类药物的首选药。土霉素仅用于治疗肠阿米巴病，对肠外阿米巴病无效。金霉素外用制剂治疗结膜炎和沙眼等疾病。2020/12/195作用机制本类药物进入菌体内发挥抗菌作用。革兰阴性菌：以被动扩散方式经细胞外膜的亲水性通道，以主动转运方式经细胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。革兰阳性菌：药物进入的转运机制不清楚。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，核糖体对药物的敏感性低，药物选择性抑制细菌的蛋白质合成。2020/12/196作用机制快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。药物与细菌核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻止肽链延长和细菌蛋白质合成。四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制2020/12/1972020/12/198耐药性细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，耐药菌株日渐增多，如金葡菌、A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土霉素、金霉素之间为完全交叉耐药性，但对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素仍敏感。2020/12/199耐药性机制①细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，蛋白质合成不受药物影响。②大肠埃希菌染色体突变，细胞壁外膜的膜孔蛋白减少，阻碍药物进入菌体内。③细菌产生四环素药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低；④细菌产生灭活酶，使药物失活。2020/12/1910四环素四环素抗菌谱广，耐药菌株日渐增多，不良反应较常见，临床应用已明显减少。2020/12/1911抗菌作用①革兰阳性菌：肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；②革兰阴性菌：脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等；对革兰阳性菌作用强于阴性菌，但对革兰阳性菌作用不如青霉素和头孢菌素，对革兰阴性菌作用不如氨基糖苷类和氯霉素类。2020/12/1912抗菌作用③某些厌氧菌：如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌；④肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌及阿米巴原虫也有抑制作用；⑤对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单孢菌、结核杆菌、病毒与真菌无效。2020/12/1913体内过程⑴口服易吸收，但不完全；⑵食物可减少其吸收，碱性药、H2受体阻断药及抗酸药降低药物的溶解度，酸性药物如维生素C促进吸收，金属离子Mg2+、Ca2+、Al3+及Fe2+等与药物络合影响吸收。⑶分布广泛，进入胎儿血循环和乳汁中，沉淀在新形成的牙齿和骨骼中。⑷药物由肾脏排泄，用于泌尿系统感染，碱化尿液增加药物排泄。2020/12/1914临床应用⑴对立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病），首选四环素类药物；⑵对支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染）首选四环素或大环内酯类；⑶对衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉牙肿）及螺旋体感染（回归热），首选四环素类或青霉素类。2020/12/1915临床应用⑷由于其它高效抗菌药出现及四环素耐药菌株日益增加和本药不良反应，四环素不作为治疗细菌性感染的首选药⑸四环素类首选用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、肉牙肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉牙肿。使用四环素类药物时，首选多西环素。2020/12/1916

不良反应1.胃肠道刺激2.二重感染3.对骨骼和牙齿生长的影响4.其他2020/12/19171.胃肠道刺激

口服引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状；饭后服用减轻症状，但影响药物吸收。肌内注射刺激性大，禁用。静脉滴注易引起静脉炎。2020/12/19182.二重感染正常人的口腔、咽喉部、胃肠道存在完整的微生态系统，菌群间维持平衡的共生状态。二重感染：又称菌群交替症，长期应用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，由原来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染。多见于婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人。2020/12/19192.二重感染常见的二重感染有：①真菌感染，致病菌以白假丝酵母菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎，停药用抗真菌药治疗。②对四环素耐药的难辨梭菌引起的假膜性肠炎，表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出、甚至休克死亡。必须停药并口服万古霉素或甲硝唑治疗。2020/12/19203.对骨骼和牙齿生长的影响

四环素类能与新形成的骨骼和牙齿中所沉积的钙相结合。造成恒齿永久性棕色色素沉着，乳牙釉质发育不全，可抑制婴儿骨骼发育。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。2020/12/1921

4.其他

长期大量使用可造成严重肝脏损害，也能加剧原有的肾功能不全四环素类抗生素还可引起药热和皮疹等过敏反应。光敏反应和前庭反应。2020/12/1922多西环素1.口服吸收快而完全，不受食物的影响。2.经胆汁排入肠道排泄，以无活性的结合或络合型存在，对肠道菌群无影响，很少引起二重感染。3.药物小部分从肾排泄，肾功能不全时肠道药物排泄增多，肾功能不全时仍可使用4.显著的肝肠循环，t1/2长达20小时，每日服药一次即可。2020/12/1923多西环素抗菌谱和四环素相似，但抗菌活性强2～10倍，抗菌作用具有强效、速效、长效的特点对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效。临床适应症同四环素，是四环素类药物中首选药。适合肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染。用于酒糟鼻、痤疮、前列腺炎和呼吸道感染如老年慢性气管炎、肺炎。2020/12/1924不良反应常见胃肠道刺激性反应，如恶心、呕吐、腹泻、舌炎、口腔炎及肛门炎等，宜饭后服药。口服药物时，大量水送服，保持直立体位30min以上，以免引起食管炎。静脉注射可出现舌头麻木及口内特殊气味。2020/12/1925米诺环素二甲胺四环素，抗菌活性为四环素类中最强，抗菌谱和四环素相近，对四环素耐药的金葡菌、链球菌和大肠埃希菌对本药仍敏感。主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致传播性疾病，及耐药菌感染。2020/12/1926米诺环素口服吸收迅速完全，接近100%，不受食物影响。脂溶性高，组织穿透力强，分布广泛。药物在体内长时间存留于脂肪组织，经尿与粪排泄量为本类药中最低者。引起前庭反应，表现恶心、呕吐、头昏、眼花及运动失调等，首剂药可出现，停药后24～48小时消失。一般不作为首选药。2020/12/1927第二节氯霉素类2020/12/1928氯霉素由委内瑞拉链丝菌培养液中提取，具有左旋光学化学活性。通过化学合成方法大量生产。本药味苦，易溶于有机媒，脂溶性高，组织通透性好。2020/12/1929抗菌作用对革兰阴性菌抗菌作用强于革兰阳性菌；一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药；对革兰阳性菌抗菌活性不如青霉素类和四环素类。对立克次体、衣原体和支原体也有效对结核杆菌、真菌、原虫和病毒无效。2020/12/1930作用机制与细菌核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸，从而抑制蛋白质合成。氯霉素结合位点与大环内酯类和克林霉素接近，竞争靶点，产生拮抗作用。2020/12/19312020/12/1932耐药性通过突变、接合、转导机制，获得耐药基因，产生氯霉素乙酰转移酶，使氯霉素灭活。染色体突变，外膜特异性蛋白缺失，外膜通透性降低。2020/12/1933体内过程口服吸收良好，有效血药浓度维持6～8h；广泛分布于各组织和体液中，脑脊液药物浓度高；肝脏灭活，肾脏排泄，泌尿系统达有效抗菌浓度。2020/12/1934临床应用氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，一般不作为首选药，严格掌握适应证。1.耐药菌诱发的严重感染备选药，使用氯霉素利大于弊，无法用青霉素类药的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染。2020/12/1935临床应用2.伤寒一般不作为首选药，多用氟喹诺酮类或三代头孢。非流行期患者、复发病例。3.立克次体感染斑疹伤寒、Q热和恙虫病，8岁以下、孕妇、过敏者禁用。4.其它其它药合用治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。眼科局部用药，眼内感染、全眼球感染、沙眼和结膜炎。2020/12/1936不良反应1.血液系统毒性2.灰婴综合征3.其它2020/12/1937

1.血液系统毒性一、可逆性血细胞减少：常见，与剂量和疗程呈正相关，表现贫血、白细胞减少、血小板减少症。及时停药，可以恢复。发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的核糖体70S有关。2020/12/19381.血液系统毒性二、再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关。虽然少见，但死亡率高。多在停药数周或数月后发生。防止血液系统毒性，严格掌握适应证。感染原因不明或用其它抗菌药能控制病情时，绝不使用氯霉素。2020/12/19392.灰婴综合征新生儿与早产儿肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸基转移酶，肾排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。剂量过大可发生中毒，表现循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀。2020/12/19403.其它恶心、呕吐、腹泻。过敏反应（皮疹、药热及血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等溶血性贫血（缺乏葡糖磷酸脱氢酶），二重感染。2020/12/1941