多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择课件

多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择内容目录MM一线治疗的目的和目标年轻MM患者的最佳治疗年老MM患者的最佳治疗其他相关研究课题MM一线治疗的目的和目标长生存的影响因素和患者&疾病相关的因素：年龄、分期、高危因素、肿瘤生物学特性、身体状态和对治疗的耐受性和治疗相关的因素：诱导治疗的缓解质量（CR）：治疗方法的选择和调整、剂量、疗程巩固和维持治疗的持续时间安全性管理一线治疗的目标在患者耐受的情况下，尽早获得CRCR有利于长生存，并有更多希望接受以后的新药治疗，不断延续生命早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要脏器功能，有利于以后的治疗CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极提高疗效持续时间，延缓复发保证必要的疗程进行必要的巩固和维持治疗缓解症状，提高生活质量年轻MM患者的最佳治疗从TT1到TT3：疗效不断提高治疗方案：VAD诱导，序贯移植，干扰素维持治疗1990~1995年，231名MM初治患者入组5年EFS为40％。随访12年时出现EFS平台，14％EFS，20％CCR，30％OSTT1BartBarlogieetalBlood,2005,11:106TotalTherapy2：方案设计668NewlydiagnosedRandomizaionThalidomidearmNoThalidomidearmTransplantationMaintenanceInductionVAD,DECP,CAD,DECPMEL200×2Firstyear:IFN+Dex;Secondyear:IFNConsolidateDPACE(Q3m×4)BrJHaematol.2008;140(6):625-34TT2长期疗效结果5年EFS:TT1vs.TT2-noThalvs.TT2-Thal=40%vs.42%vs.54%CR率：TT2-noThalvs.TT2-Thal=41％vs.59%TT2的5年OS>60%Barlogieetal.ProcASCO2005;23:1049sTricotetal.ASH2005,abstract#423TT3长期疗效结果TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植TT3：18个月时CR/nCR率高达80％2年EFS：TT3vs.TT2+Thal=84%vs.77%2年OS:TT3vs.TT2+Thal=87%vs.83%Barlogieetal.ProcASCO2005;23:1049sTricotetal.ASH2005,abstract#423从TT1到TT3：新药＋序贯移植，

MM可能不再是不可治愈的疾病！0%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateofstartoftreatmentTT2TT1>50%10-yrEFSw/TT30%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateoffirstCRTT2TT1>60%10-yrCCRw/TT310年CCR=治愈TT3TT3Barlogieetal.ASCO2008,abs#8516TT2+ThalTT2-Thal年老MM患者的最佳治疗17III期VISTA临床研究的更新结果

——来自2008EHA会议JesúsF.SanMiguel,1RudolfSchlag,2NurietK.Khuageva,3MeletiosA.Dimopoulos,4OferShpilberg,5MartinKropff,6IvanSpicka,7MariaT.Petrucci,8AntonioPalumbo,9OlgaS.Samoilova,10AnnaDmoszynska,11KudratM.Abdulkadyrov,12RikSchots,13BinJiang,14Maria-VictoriaMateos,1KennethC.Anderson,15DixieL.Esseltine,16KevinLiu,17AndrewCakana,18HelgivandeVelde,18PaulG.Richardson1511HospitalUniversitarioSalamanca,CIC,IBMCC(USAL-CSIC),Spain;2PraxisklinikDr.Schlag,Würzburg,Germany;3SPBotkinMoscowCityClinicalHospital,RussianFederation;4UniversityofAthensSchoolofMedicine,Greece;5RabinMedicalCenter,Petah-Tiqva,Israel;6UniversityofMünster,Germany;7UniversityHospital,Prague,CzechRepublic;8UniversityLaSapienza,Rome,Italy;9UniversitadiTorino,Italy;10NizhniiNovgorodRegionClinicalHospital,RussianFederation;11MedicalUniversityofLublin,Poland;12StPetersburgClinicalResearchInstituteofHematology&Transfusiology,RussianFederation;13MyelomaStudyGroupBelgianHematologicalSociety,Belgium;14People’sHospital,PekingUniversity,China;15Dana-FarberCancerInstitute,Boston,USA;16MillenniumPharmaceuticals,Inc,Cambridge,USA;17Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,L.L.C.,Raritan,USA;18Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,Beerse,Belgium18试验背景对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是标准方案。MP的CR率:<4%1–4MP的中位OS:29–37months1–3万珂:单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。我们进行的I/II期PETHEMA/GEM研究显示：万珂联合MP（VMP）可以使机体产生迅速而持久的缓解8,989%≥PR，其中32%CR中位TTP为27.2月8OS为85%(vs历史研究中MP为38%)

（38月时）9,10患者可以很好的耐受VMP;患者接受该方案的中位时间为9个月81.Palumboetal.Lancet2006;367:825-3. 6.Richardsonetal.NEnglJMed.2005;352:2487.2.Faconetal.Lancet2007;370:1209-1218. 7.Maetal.ClinCancerRes.2003;9:1136.3.MyelomaTrialists’CollaborativeGroupJCO1998;16:3832-42. 8.Mateosetal.Blood2006;108:2165-72.4.Waageetal.Blood2007;110:Abstract78. 9.Mateosetal.Haematologica2008;93:560-5.5.Richardsonetal.NEnglJMed.2003;348:2609. 10.Hernandezetal.BrJHaematol2004;127:159-64. VISTA:硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为

新诊断MM的标准治疗VMP1-4疗程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,4,8,11,22,25,29,32马法兰9mg/m2+泼尼松60mg/m2d1-45-9疗程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,8,22,29马法兰9mg/m2+泼尼松60mg/m2d1-4MP1-9疗程马法兰9mg/m2+泼尼松60mg/m2d1-4随机6周/疗程,共9疗程(54周),两组疗程数相同国际多中心,不考虑HDT-ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床试验患者:有症状的MM/可预测的器官损害疾病≥65岁或

<65岁而不适合移植;KPS≥60%首要终点:TTP次要终点:CR率,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)21严格的疗效与安全性评估测量出现事件的时间至疾病进展时间(TTP):

从随机分组到首次出现PD/复发证据的时间无疾病进展生存期(PFS):

从随机分组到首次出现PD/复发证据或死亡的时间PD包括从CR出现复发，定义为免疫固定电泳从阴性变为阳性至下次治疗间隔时间(TNT):

从随机分组到下次方案第一剂用药时间，包括治疗间隔期（TFI）

TFI:从研究药物末次给药到下次方案第一剂给药时间22结果从2004年12月到2006年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。IDMC于2007年9月建议中止试验基于方案指定的中期分析（数据截止日期2007年7月15日)VMP在所有疗效终点显示出显著优势疗效终点HR95%CIp-值TTP0.5400.417–0.6990.000002PFS0.6090.486–0.7630.00001OS0.6070.419–0.8800.00782TNT0.5220.390–0.6990.000009CR11.2*6.1–20.6<0.000001*比值比Oddsratio23患者人口学特征和疾病情况VMP,N=344MP,N=338男性,%5149白人,%8887中位年龄，岁7171年龄≥75岁,%3130KPS≤70%,%3533ISS分期I/II/III,%19/47/3519/47/34中位ß2M水平,mg/L4.24.3ß2M<2.5/2.5-5.5/>5.5mg/L,%12/55/3312/55/33中位白蛋白水平,g/dL3.33.3白蛋白<3.5g/dL,%5859区域:欧洲/北美/其它,%78/9/1278/9/13IgG/IgA/轻链,%64/24/862/26/8血肌酐,中位数(mg/dL)1.11.1肌酐清除率≤30/>30–60/>60mL/min,%6/48/465/50/4625治疗反应

VMP组的高CR率VMP,N=337MP,N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR(≥PR)71%74%35%39%<10-6CR30%33%4%4%<10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31%MR9%NA22%NASD18%23%40%58%1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.2.Durieetal.Leukemia2006;20:1467-73.*Post-hocanalysisbyInternationalUniformResponseCriteria2VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD:4(1%)CR,19

(6%)PR，但缺乏确证试验＊。如果纳入这些患者，有效率为：82%≥PR，35%CR此外,38(11%)名患者出现了依据EBMT标准的MR;相应的,仅有18(5%)人为VMP方案的“真正”无反应者。*CT或尿检26起效时间&疗效持续时间

VMP可使患者产生迅速而持久的反应VMPMPP值中位起效时间,月至首次治疗有效时间*1.44.2<10-10到达CR的时间*4.25.3<10-10中位DOR,月所有治疗有效患者19.913.1达到CR患者24.012.8*治疗有效的患者的中位时间；ｐ值计算基于研究的整体人群29总体生存率

VMP组死亡风险降低~36%MP组患者有

45%

在疾病进展后接受了万珂。分析万珂>4个周期:1&2年时OS率:98,5%&89%治疗相关死亡事件:VMP组1%vsMP组2%时间(月)受试者百分数w/o事件(%)02468101214161820222426283032343638400102030405060708090100VMPMP中位随访时间25.9monthsVMP:未达到中位OS(75人死亡);3年OS率=72%MP:未达到中位OS(111人死亡);3年OS率=59%HR=0.644,p=0.003230VMP显示出不同亚组间OS获益对VMP有利对MP有利31TFI和TNT的关系治疗时间段无治疗间隔期（TFI）至下次治疗时间（TNT）下次治疗VMP组未达到TNT

vsMP组20.8月(p=0.000009)VMP组患者接受二线治疗的风险要低48%对于VMP组vsMP组患者,

36%vs52%在第2年开始了二线治疗VMP组未达到

TFIvsMP组9.4月

(p=0.0001)VMPMPVMP:未达到(73事件)MP:20.8月(127事件)HR=0.522,p=0.000009有风险患者数目MP:3383092612291781197738154VMP:344311285266209142895026232VMP–对于有不良预后指标的患者仍然有效TTPOS年龄≥75岁vs<75岁肌酐清除率<60vs≥60mL/min高危(t(4;14),t(14;16),del17p)vs标准细胞遗传学风险（FISH检测）33不良事件

严重不良事件发生率:VMP组46%

vsMP组36%VMP(N=340)MP(N=337)AE,%3级4级3级4级中性粒细胞减少30102315血小板减少20171614贫血163208胃肠道1915<1周围神经病13<100疲乏7120虚弱6<130肺炎5241带状疱疹3020VMP组总的外周神经病变发生率为44%,包括１级14%,2级

17%截至数据分析时，74%的周围神经病(PN)事件都缓解至基线水平(56%)或至少降低１级严重程度(18%)（中位时间２个月）带状疱疹在VMP组更常见(13%vs4%);而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者，VMP组仅为3%VMP和MP组的DVT发生率都很低，且相近(1%vs2%)34治疗耐受性第1–4周期:初期每周两次万珂治疗期间，VMP组的毒性反应稍高；第5–9周期:每周使用万珂维持治疗期间，患者反