多重耐药环境下,如何用好亚胺培南课件

MDR挑战，

如何使用亚胺培南？NOESK©APE-无法逃避Enterococcusfaecium屎肠球菌Staphylococcusaureus(MRSA)金黄色葡萄球菌(MRSA)Klebsiellapneumonia----Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌----难辨梭菌Acinetobacterbaumannii鲍曼不动杆菌Pseudomonasaeruginosa铜绿假单胞菌Enterobacterspecies肠杆菌属ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.导致MDR致病菌感染的危险因素近90天内使用抗菌药物治疗住院时间≥5天社区/医院科室中抗菌药物耐药率高伴有HCAP危险因素近90天内，住院时间≥2天居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗(包括抗菌药物)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗;lastaccessFeb12,2010可供选择在减少

10x'20Initiative

细菌耐药性情况越来越糟TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌药物及其进展Phase1Phase2Phase3/NDA应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍院内死亡率数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染延长住院时间产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天住院时间(天)LeeSY研究9.7基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染增加治疗费用产ESBL肠杆菌感染患者的治疗费用是非产ESBL肠杆菌感染患者的2-3倍治疗费用($US)(n=42)(n=99)(n=99)左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，中间数据来自LautenbachE等2001年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯类是产ESBL肠杆菌感染的首选治疗药物产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择感染类型感染起源首选药物可选药物菌血症、肺炎、腹腔感染、复杂尿路感染社区获得性感染厄他培南阿米卡星菌血症、肺炎、腹腔感染、复杂尿路感染院内感染亚胺培南或美罗培南阿米卡星非复杂性尿路感染社区获得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉维酸非复杂性尿路感染院内感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉维酸PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333厄他培南碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率(n=42)(n=35)12.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，病例组为产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属导致的各部位感染(除外尿路感染)；右边数据来自EndimianiA等2004年发表的一项研究，该研究对35例产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者进行调查碳青霉烯类药物有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星13.PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7病死率(%)(n=42)(n=29)83%产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高抗菌药物中介或耐药率(%)接种物效应哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉维酸37->80存在接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药率高，

替加环素治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据有限抗菌药物药物不能作为首选的原因氟喹诺酮类在全球范围内，产CTX-M肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药率高达55-100%替加环素虽然体外研究显示，替加环素对产ESBL肠杆菌具有良好的抗菌活性但目前替加环素能用于治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据非常少且研究显示，替加环素在尿液中所能达到的浓度不能有效治疗产ESBL肠杆菌尿路感染PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

无论我们是否愿意…日趋增加的ESBLs,AmpC氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用…铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性CHINET2009汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都不足60%敏感率(%)鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都不足60%，单药治疗可能疗效不佳鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的敏感率位居前列N=19801株2.李耘等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):348-351数据来自Mohnarin2009年度报告：非发酵革兰阴性杆菌耐药监测，致病菌来自全国114家医院临床非重复致病菌指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案不同抗菌药物联合方案汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114β内酰胺类氟喹诺酮类氨基糖苷类多粘菌素类四环素类氯霉素类大环内酯类磺胺类环丝氨酸繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快效抑菌剂慢效抑菌剂常可获得协同作用可能导致第一类药物活性减弱1234可获得累加或协同作用常可获得累加作用可产生累加作用联合用药时抗菌药物应具备的条件汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-1144抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要123联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率>70%有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率为好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42头孢吡肟氨曲南美罗培南亚胺培南头孢他啶庆大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素不动杆菌感染治疗：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二线用药亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs拮抗作用碳青霉烯与舒巴坦联合

对MDR鲍曼不动杆菌具有杀菌作用一项体外研究，采用时间-杀菌曲线评估药物对8株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性及药物协同作用与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3log10CFU/ml表示受试药物有杀菌活性亚胺培南(1XMIC)亚胺培南(1XMIC)+舒巴坦(1XMIC)亚胺培南与舒巴坦联合治疗8h后，即可出现对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌作用，且作用可持续24h4.SongJYetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:317–322碳青霉烯类与舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的

协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比亚胺培南与下述抗菌药的联合中，和头孢哌酮/舒巴坦联合出现协同作用的菌株最多N=40株+亚胺培南5.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析HsuehPR,etal.Unpublisheddata鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素时间(小时)菌落计数(LogCFU/mL)MIC：亚胺培南(I),64g/mL;多粘菌素(C),2.0g/mL亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合

对鲍曼不动杆菌的作用最好百分比相比其他碳青霉烯类药物，亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合出现协同作用的菌株最多，达32.5%N=40株+头孢哌酮/舒巴坦KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合

对鲍曼不动杆菌的MIC下降幅度最大MIC下降幅度亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合后，MIC值下降3.78倍N=40株+头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南美罗培南多利培南3.783.653.18KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量药物名称给药剂量给药途径亚胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美罗培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次给药1-3百万单位q8hIV吸入替加环素首次给药100mg,随后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84MDR鲍曼不动的联合用药方案鲍曼不动杆菌MDR或XDR菌株检出率高，对抗菌药物普遍耐药，因此常需要不同抗菌药物联合治疗相比其他抗菌药物，碳青霉烯类与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌(包括MDR或XDR鲍曼不动杆菌)的作用最好其中亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合产生的协同作用的菌株更多，达32.5%且亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合后，MIC值下降幅度最大KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!T>MIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，T>MIC是评估此类药物PK/PD的重要参数动物研究显示，当碳青霉烯类药物T>MIC达给药间隔的40%时，具有较好的杀菌活性另一项对重症感染患者的研究显示，当血药浓度达4ⅹMIC时，具有最佳杀菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达给药间期40%以上随着MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的40%%T>4ⅹMICMIC

亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间均>给药间期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高给药1h后，亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间(h)亚胺培南0.5g0.5h输注亚胺培南1g2h输注亚胺培南0.5g2h输注JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延长输注时间显著增加t>MIC时间亚胺培南延长输注时间显著增加t>4ⅹMIC的时间%t>4ⅹMICMIC值JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,560–563一项对9例怀疑有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究亚胺培南1g2h输注明显增加%T>4ⅹMICMIC=4mg/L%T>4ⅹMIC当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达给药间期60%以上亚胺培南P<0.05P<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.结论:MIC=4mg/L致病菌感染，应使用亚胺培南1gq6h,2小时内静脉输注亚胺培南1g2h输注明显增加浓度—时间曲线下面积参数0.5h输注2h输注亚胺培南0.5g亚胺培南0.5g亚胺培南1gCmax(mg/L)34.77±12.1918.40±4.235