第四章缩合反应

第四章缩合反应

CondensationReaction

什么是缩合反应？用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构特征之一：羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构特征之二：烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定羰基化合物的结构与反应特征1Aldol缩合（羟醛缩合）定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应无机碱:NaOH,Na2CO3

有机碱:EtONa,NaH1Aldol缩合机理a：碱催化机理b：

酸催化H2SO4HClTsOHAldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产Aldol缩合

ii）不同的醛酮之间的缩合a与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）康尼查罗反应：a-位上无活泼氢的醛类和浓

NaOH或KOH作用生成醇和酸Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合b苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)烯烃反式Aldol缩合

ii）不同的醛酮之间的缩合怎么理解？强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子如果两个反应物都具有a-H，则将得到四个产物Aldol缩合iii）分子内醇醛缩合、Robinson环化反应2不饱和烃α羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）两个醇羟基进攻羰基两个醇羟基进攻羰基3芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮机理（关键：如何来制造一个碳负离子）CN吸电子使氢离去Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与

-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到

-羟基酸酯。Reformatsky反应的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一应用5.Grignard

Grignard试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。含有-活泼氢的醛、酮或类烯醇化合物与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱三α-氨烷基化反应1.Mannich反应活泼氢化合物：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的苯环。应用最广的是甲基酮和环酮。机理影响因素:胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。含有两种α-H的不对称酮反应发生在多取代α碳上。α，β-不饱和酮的反应发生在饱和的α碳上,α碳有位阻时，发生γ－氨甲基化。酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置最常用：二甲胺、二乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷例如：抗疟疾药常洛林酸性条件下反应比较定位强度Mannich反应在合成上的应用1.制备α，β-不饱和羰基化合物2.Mannich碱或季铵盐的转换Mannich反应在合成上的应用3.

合成生物碱Mannich反应在合成上的应用第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

一、β-羟烷基化反应1.芳烃的β-羟烷基化活性亚甲基化合物的-羟烷基化活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。3.有机金属化合物的-羟烷基化(89%)(62%)二、β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成a,b-不饱和羰基化合物※和活性亚甲基化合物※在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺等碳负离子接受体：a,b-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等

机理不对称酮的Michael加成计量碱或酸C2H5ONaMichael反应的应用引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类

Michael反应的应用Michael反应的应用例如从缩合前后分子结构的变化可以看出，1,5-二羰基化合物可以在两个不同的部位切断这样对1,5-二羰基化合物就有通常的切断方法了。例如合成

切断合成Robinson增环反应例如：合成5,5-二甲基-1,3-环己二酮切断合成Michael反应的应用2.有机铜锂试剂的β-羰烷基化第三节亚甲基化反应

一.羰基烯化※反应：（Witting反应）Witting试剂Wittig试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：

制备

RX：RBr溶剂：Et2O苯DMF碱：NaNH2RONan-BuLiWitting反应机理特点：1.反应条件温和，收率较高，且生成的烯键处于原来的羰基位置，一般不会发生异构化，可以制得能量上不利的环外双键化合物2.应用面广，具有各种不同取代基的羰基化合物均可作为反应物3.能改变反应试剂和条件，立体选择地合成一定构型的产物，如异构体4.与不饱和醛羰基化合物反应时，不发生1.4-加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物（如胡萝卜素等）Witting反应的应用（增长碳链）与羰基链接Witting

反应的应用（增长碳链）Witting反应的改良Witting－Horner反应膦酸酯类试剂比Wittig试剂反应性强，亲核性强，而且稳定，能与一些难以发生Wittig反应的醛酮进行反应。产品易于分离，反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。立体选择性高，主要生成E－异构体的烯烃。膦酸酯制备比较容易。二.羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到α,β-不饱和化合物烯烃脱水位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好①RNO2

酸性很强-活泼例：②活性稍弱于①例：③用醇钠强碱作催化剂例：丙二酸与醛的缩合物受热即自行脱羧，是合成a,b-不饱和酸的较好方法之一2Perkin反应芳香醛与脂肪酸酐在碱催化剂存在下加热，缩合生成β-芳基丙烯酸的反应，称为Perkin反应。A）本反应通常仅适用于芳醛和不含α-H的脂肪醛B）催化剂一般采用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐或钾盐，有时使用三乙胺、碳酸钾等。反应历程：应用特点：立体化学表明，Perkin反应优先生成β-大基团与羧基处于反式的产物。

Darzen缩合反应也称缩水甘油酸酯缩合，它是醛或酮与α-卤代酸酯类化合物缩合生成α，β-环氧酸酯的反应。常用的碱通常为t-C4H9OK、RONa、NaNH2第四节a,b-环氧烷基化（Darzens反应）反应机理：

α，β-环氧酸酯经水解、脱羧得到较原来的醛、酮增加至少一个碳原子的醛、酮。例如：例如合成下列化合物此化合物似乎可以用如下切断方式进行合成

但是，当使用环己酮与溴乙酸乙酯在甲醇钠存在下作用时，会发生Darzens反应得到α,β-环氧酸酯。

这是因为溴乙酸乙酯分子中α-碳上的氢具有较环己酮α-碳上的氢更强的酸性，故被甲氧负离子作用成为溴乙酸乙酯负离子，它作为亲核试剂进攻环己酮上的羰基的C原子。

因此我们必须采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核试剂的角色。一个有效的方法就是将其变成烯胺，实际合成路线如下：例:第五节环加成反应Diels-Al