降血脂药课件

血脂调节药血浆中的脂质：1胆固醇2胆固醇酯3甘油三酯4磷脂等通常它们与载脂蛋白结合，以水溶性的脂蛋白形式存在。脂蛋白：乳糜微粒（CM）体积最大，主要包括甘油三酯。极低密度脂蛋白（VLDL）55-65%甘油三酯，12-14%胆固醇，12-18%磷脂低密度脂蛋白（LDL）5-10%胆固醇，35-40%胆固醇酯，20-30%磷脂，高密度脂蛋白（HDL）体积小，有利于防止冠状动脉硬化临床上血浆胆固醇高于230毫克/100毫升甘油三酯140毫克/100毫升称为高血脂症降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧乙酸酯类和烟酸类。氯贝丁酯具有明显的降低甘油三酯作用，尤以降低极密度脂蛋白（VLDL）为主，还可以降低腺苷环化酶的活性并能抑制乙酰辅酶A，降低血小板的粘附聚集，减少血栓形成。环丙贝特(Cyprofibrate)的活性较氯贝丁酯强，副作用极小

非诺贝特治疗高血脂症，药效较强，毒副作用小，耐受性好，通常口服给药吉非贝齐（Gemfibrozil）是近年来发现的新的血脂调节药，其结构为非卤代的苯氧戊酸衍生物，既可降低甘油三酯、VLDL、LDL，还可升高HDL。烟酸肌醇酯(Inositolnicotinate)、烟酸戊四醇酯(Niceritrol)、烟酸生育酚酯(Tocopherylnicotinate)

羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的研究喹啉类和吲哚类HMGR抑制剂的设计和合成

导师尤启冬教授李志裕副教授

研究生傅志君

喹啉类和吲哚类HMGR抑制剂的设计和合成

第一部分研究背景第二部分设计思想第三部分化学合成及讨论第四部分小结第五部分实验部分

第一部分研究背景1．他汀类药物的发展及现状2．对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究

第一部分研究背景幻灯片6

美伐他汀洛伐他汀昔伐他汀普伐他汀钠第一代他汀类药物（Ⅰ型）

Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物洛伐他汀（Lovastatin）(2),洛伐他汀是真菌代谢产物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成β-羟基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀(Pravastatinsodium)(4)由Sankyo和Bristol-MyersSquibb公司于1989年联合开发上市，它是一个真菌代谢产物，其结构中具有β-羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面结构。2．对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究

第一部分研究背景

图1hHMGR单体的带状图

图2hHMGR四聚体的带状图

图3与天然底物结合的hHMGR的带状图

图4与Rosuvastatin结合的hHMGR的带状图

第二代他汀类药物(Ⅱ型)是在第一代他汀类药物基础之上进行结构简化的全合成药物，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。氟伐他汀（Fluvastatinsodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一个全合成的他汀类药物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水平下降25%，并显示良好的药代动力学性质。Cerivastatincalcium(6)由Bayer和SmithklineBeecham公司于1997年联合开发上市，其体内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7天后血浆中LDL水平显著下降。其T1/2为3小时，在体内无积累，对年龄和性别无显著影响。临床研究显示其具有良好的耐受性和药代动力学性质。由于上市后出现因横纹肌溶解症而导致的死亡病例，Bayer公司于2001年将该药从市场上撤销。阿托伐他汀钙，1998年其全球销售额为18亿美元，1999年超过40亿美元，2001年为64亿美元，2002年达79亿美元，2003和2004年分别以103亿和120亿美元高居全球畅销药的第一名。HMGCoA还原酶抑制剂类药物见表7-1。Pitavastatincalcium（NK-104）(9)由Nissanchemical和Kowa公司联合研制，目前结束了Ⅲ期临床研究并申请上市。病人用药四周后。甘油三酯和LDL水平分别下降了28%和37%，除偶见转氨酶升高外未见其他明显的副作用，是一个高选择性的强效降脂药物。通过对他汀类药物和相关类似物，以及酶与底物和Statins的复合物研究，初步确定了他汀类药物的构效关系。他汀类药物的结构可分为三个部分：A部分，一个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类似的β，δ-二羟基戊酸结构；B部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C部分，上述二者之间的连接部分。A部分（1）β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团，其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β，δ-二羟基戊酸形式而产生活性，但活性相对较低。β-甲基-β，δ-二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β，δ-二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。（2）β，δ-二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β-羟基为R构型是活性所必需的。若构型发生改变，则活性急剧降低。B部分（1）B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环，萘环，脱氢萘环，芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。（2）在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。它可以为取代苯基，环己甲基，环己基等，这其中4-氟苯基取代的化合物活性最佳。（3）在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。通常引入异丙基或环丙基，而引入环丙基的化合物在体内的代谢较引入异丙基的化合物稳定。（4）在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入