纳米医用材料

第二篇无机功能材料合成的前沿领域第二章纳米生物无机材料具有良好生物相容性防组织黏附性抗炎性和抗凝血性可使细胞在材料表面生长能恢复病变组织的组织功能免疫识别能力生物催化活性等生物医学材料的基本要求纳米无机非金属生物材料--促进组织生长纳米金属生物材料--毒性低、传导性能高、弹性模量接近生物组织要求2.1.1纳米生物材料概念指尺寸范围在纳米区间(1～l00nm)具有某些特殊功能的生物医用材料第二篇无机功能材料合成的前沿领域1．表面效应

2.1.2纳米生物材料基本特性第二章纳米生物无机材料2．体积效应(小尺寸效应)

3．量子尺寸效应4．量子隧道效应③靶向药物载体的载体最佳粒径范围为10～20nm。第二章纳米生物无机材料2.1.3纳米生物材料的基本性能要求①单分散性纳米微粒②粒子最佳为球形④在水溶剂中悬浮稳定，不易产生絮凝；⑤纳米载体无生物毒性；⑥载体最好应具有着色性⑦做磁靶向最佳的纳米药物载体为超顺磁体2.1.4纳米生物材料制备技术1．机械研磨法粉碎机如球磨机、高能球磨机和气流磨等，利用介质和物料之间相互研磨和冲击的原理，使物料粉碎的传统工艺，适合于制备脆性亚微米、纳米材料或用于粗颗粒的微细化特点：成本低、产量高以及制备工艺简单易行等，在对粉体纯度和粒度要求不高的情况下依然使用能耗大、效率低、粉体细化不彻底，易混入杂质、粒子易氧化及粒子外貌不规则等缺点第二章纳米生物无机材料固态反应不易控制高温，生成的粉体易团聚，常需要二次粉碎，成本较高2．固相反应法是固态反应物(金属或金属氧化物)直接按照比例进行混合，通过高温下固—固相反应后制得粉体的方法；或是通过金属盐的分解来制得亚微米、纳米粉体材料A(s)＋B(s)C(g)(NH4)·Al(SO4)2——A12O3＋NH3＋SO3＋H2O缺点：

第二章纳米生物无机材料选择一种或多种合适的可溶性金属盐类，配制成溶液，再选择适宜的沉淀剂或采用蒸发、升华、水解等操作，将粉末均匀沉淀或结晶出来，将沉淀或结晶加热脱水制成纳米粉体3．液相法设备简单，原料易得，纯度高，化学组成易于控制优点：(1)共沉淀法

(2)均匀沉淀法

(3)金属醇盐水解法

(4)溶胶—凝胶法第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料直接利用气体或者通过各种方式将物质变成气体，使之在气体状态下发生物理变化或化学反应，最后经冷却凝聚形成超微粉的方法4．气相法

(1)冷冻干燥法

(2)喷雾热分解法

(3)化学气相反应法2.1.5纳米药物/基因载体技术第二章纳米生物无机材料基本原理根据纳米颗粒表面与药物或基因表面之间电位差异或化学位差异，使二者之间产生电学性质的结合或共价键性质的结合

纳米药物载体和基因载体技术是以纳米颗粒作为药物和基因的携带载体，将药物、DNA和RNA等基因治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时也在在颗粒表面偶联特异性的靶向分子，如特异性配体、单克隆抗体等，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄粒作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向性药物和基因治疗

第二章纳米生物无机材料该共聚物由寡肽与氨基尾端链接而成，每个寡肽片段含有多个羧基基团，主要用于与抗癌药物阿霉素连接聚乙二醇嵌段共聚物纳米颗粒抗癌药物阿霉素结合药物纳米载体构成第二章纳米生物无机材料盐酸表阿霉素(表柔比星)EpirubicinHydrochloride

广谱抑制肿瘤药第二章纳米生物无机材料纳米颗粒作为基因载体具有如下显著优点：

纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解纳米颗粒比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面偶联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性纳米颗粒可控降解性导致载体中药物或基因可控释放，在循环系统中循环时间比普通颗粒的循环时间明显要长，让药物或核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时向，并维持有效的药物浓度，代谢产物少，副作用小等第二章纳米生物无机材料可降解性高分子生物材料载体：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚苯乙烯、纤维素、聚乙、生物材料学烯、聚羟基丙酸酯、明胶及其之间的共聚物特点:良好的生物降解性和生物相容性生物高分子--利用含有氨基酸序列(RGD)的定向识别器，当靶向器与目标细胞表面的整合素(integrin)结合后将药物送进肿瘤细胞达到杀死肿瘤细胞或使肿瘤细胞发生基因转染的目的缺点：可能存在免疫反应

电荷性与药物或基因的电荷性可能接近，

使装载药物的种类和药物装载量受到限制1.磁性纳米粒子Fe3O4纳米粒子----FDA批准应用于临床的磁性纳米材料1.纳米Fe3O4软模板法合成：表面活性剂：加入10mlCTAB或0.01mol半胱氨酸、胱氨酸XRDTEM图像2.Fe3O4表面改性

2.介孔氧化硅纳米粒子高比表面积>900m2g-1孔体积>1cm3g-1

规整的孔道

可调的孔径2~10nm易于修饰的内外表面载体：二硫基烷基氨修饰MCM-41(粒径200nm、孔径为2.3nm)客体：万古霉素或ATPCdS包封3纳米碳材料碳纳米管CNT：单壁碳纳米管SWCNTs多壁碳纳米MWCNTs优点：疏水性缺点：细胞毒性氧化的SWCNTs运载抗癌药物顺铂(Cisplatin),PEG修饰的SWCNTs运载DOX第二章纳米生物无机材料无机非金属纳米颗粒作为药物或基因载体材料的不足是：①颗粒表面电位偏低，致使药物装载量少②普遍存在无机非金属纳米颗粒的团聚现象，导致比表面减少，药物装载量降低

超过60％的药物或基因片段采用可降解性高分子生物材料载体，特别是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚苯乙烯、纤维素、聚乙、生物材料学烯、聚羟基丙酸酯、明胶及其之间的共聚物特点:良好的生物降解性和生物相容性第二章纳米生物无机材料纳米载体技术应用于恶性肿瘤的过程纳米颗粒与基因药物结合，与靶向物质组装构成药物载体系统，载体与肿瘤表面抗原发生特异性结合并进入肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞死亡第二章纳米生物无机材料2.1.6纳米药物载体导向技术靶向药物释放(targeteddrugdedelverysystem):能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂“smartbomb”、“biologicalmissile”(生物导弹)药物“靶向”释放（targeteddrugdelivery）技术第二章纳米生物无机材料“靶向”

主动靶向（生物导向）被动靶向（物理导向）生物导向利用抗体、细胞膜表面受体或特定基因片段的专一性作用，将配位子结合在载体上，在启动子的作用下与目标细胞表面的抗原性识别器进行特异性结合，使药物能够准确送到肿瘤细胞中，实现恶性肿瘤的靶向治疗主动靶向药物①靶向物质与纳米载体结合率低、毒性高等问题②药物特别是抗癌药物靶向释放面临网状内皮系统(RES)对其非选择性清除的问题第二章纳米生物无机材料存在问题：③多数药物具有疏水性，它们与纳米颗粒载体偶联时可能产生沉淀问题④纳米材料进入肌体后如何分布，对肌体的正常功能、代谢、结构等有何影响，其与生物组织的相容性、在生物体内的可降解性(biodegradability)以及其代谢动力学等尚无系统研究常用纳米生物材料主要：无机材料:如羟基磷灰石、炭粒、磁铁粉、陶瓷、石英、硅氧化物及各种金属或合金等，有机材料:如多聚糖、高分子聚合物、脂质体等第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料主动靶向药物常需对表面进行改性。即在纳米药物载体上结合一种专门结合癌细胞的标记分子，引导载体攻击癌细胞，增强治癌药物的靶向性常用的配体包括抗体酶蛋白质植物凝集素糖被动靶向药物第二章纳米生物无机材料利用药物载体的pH敏、热敏、磁性、光等特点在外部环境的作用下：（如外加磁场）对肿瘤组织实行靶向给药控制药物(制剂)颗粒的大小，实现药物导向靶向诱导释放，如pH敏、热敏、磁性等第二章纳米生物无机材料①限制药物的分布，使药物达到目标后以预定速度释放；②易于进入薄壁组织；③在靶位毛细管中分布均匀；④在达到靶位前药物渗漏量少；⑤药物载体有生物相容性和生物降解能力，在药物释放完后能被机体代谢或吸收。靶向药物制剂具备以下释药功能：第二章纳米生物无机材料Stimuli-ResponsiveControlled-ReleaseDeliverySystemBasedonMesoporousSilicaNanorodsCappedwithMagneticNanoparticlesSupratimGiri,BrianG.Trewyn,MichaelP.Stellmaker,andVictorS.-Y.Lin*Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,5038–5044磁性诱导释放第二章纳米生物无机材料1010nm第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料pH诱导释放第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料Chem.Mater.nature光敏感性纳米载体第二章纳米生物无机材料香豆素第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料第二章纳米生物无机材料表7－5药物(制剂)颗粒大小与其导向之间的关系颗粒粒径在体内的导向小于50nm能穿过肝脏内皮或通过淋巴传输到脾和骨髓，也可以达到肿瘤组织，最终达到肝0.1～0.2µm可被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中吸收，可通过静脉、动脉或腹腔注射1µm是白细胞最易吞噬的物质尺寸2～12µm可被毛细血管网摄取，不仅可以达到肺而且可以达到肝和脾7～12µm可被肺摄取，从静脉注射大于12µm阻滞在毛细管末端，或停留在肝、胃及带有肿瘤的器官中控制药物(制剂)颗粒的大小，实现药物导向第二章纳米生物无机材料注射的部位与药物(制剂)颗粒也有一定的关系标准是：颗粒粒径小2µm,静脉注射；颗粒粒径小于6µm,关节腔注射；颗粒粒径50µm～100µm,动脉注射第二章纳米生物无机材料2.1.7纳米材料控释作用1．药物控释释放治疗效果药物的选择药物的剂型…..药物载体给要途径口服(ingestion)

静脉注射(injection)

动脉注射(injection)

皮下注射(transdermal)

体腔内粘膜给药(包括眼内、口腔、舌下、鼻腔、直肠给药)第二章纳米生物无机材料最低有效浓度“中毒极限浓度”血药浓度一般的药物载体控释药物放体系(drugdeliverysystem)

血药浓度长期维持不变仅对病患部位(目标组织)起治疗作用的药物仅在需药时才释出药物的

用药剂量应能使血药浓度维持在最低有效浓度与中毒极限浓度之间第二章纳米生物无机材料(1)药物控制释放功能，保持血药浓度维持恒定，使需药部位的血药浓度维持在要求的范围内(2)药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位，若使药物高效地在体内需药部位(器官、脏器或细胞等)富集，可提高药物的利用率

(3)服用方便，易于被患者接受；“一次用药、长期有效”药物释放体系应具备以下功能：第二章纳米生物无机材料2．纳米材料控释作用优越性医用纳米控释系统作为药物、基因传递和控释的载体，是一种新型的控释体系超微小体积，它能穿过组织间隙并被细胞吸收，可通过人体最小的毛细血管，可通过血脑屏障，为新的控释体系而被广泛研究并已初步进入应用阶段与微米粒子载体的主要区别:第二章纳米生物无机材料粒径10～500nm之间的药物活性组分纳米控释系统纳米粒子(nanoparticle)纳米胶囊(nanocapsule)包裹在粒子内部吸附于粒子表面第二章纳米生物无机材料3．药物控释纳米载体材料的基本要求①载体材料和控释系统必须实现可控降解，且降解产物没有毒副作用②必须聚集在指定的位置并保持适当的速率释放药物③载药体系的稳定性和方便性必须是药学上可接受的第二章纳米生物无机材料采用带有荧光素的SiO2纳米颗粒携带病毒基因。对鼻咽癌肿瘤细胞进行转染，转染率超过30％，带有淡光素的SiO2纳米颗粒同时具有传感器和基因药物载体的双重作用以聚氰基丙烯酸异丁酯携带阿霉素的纳米粒子，其体内外抗肝细胞瘤的效果均明显优于游离的阿霉素吸附于聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子上的寡核苷酸已经被证实提高了对核酸酶的稳定性，并形成了更理想的细胞定位第二章纳米生物无机材料2.1.8纳米药物载体的药物控释机理①纳米药物载体的降解性或溶腐②通过孔的扩散③从纳米载体或微胶囊的表面释放纳米药物载体药物释放机制药