医学-蒽环类药物的心脏毒性课件

蒽环类药物的心脏毒性2012-10-9蒽环类药物（Anthracycline）是广泛使用并且疗效确切的重要化疗药物之一，能够显著地提高乳腺癌患者的生存率，并且降低其复发转移率，但蒽环类药物的剂量依赖性心脏毒性限制了其临床应用。蒽环类药物柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素发生机制代谢产物机制蒽环类药物侧链C-13接受两个电子还原可产生C13醇代谢产物，导致心肌收缩功能的降低。有研究者认为，心肌内生成的C13醇代谢产物可能是促进早期心脏毒性进展为终末期心肌病、心力衰竭的主要原因。发生机制对Neuregulin（神经调节蛋白）/ErbB途径的影响HER-2的抑制在蒽环类药物心脏毒性的发生发展过程中发挥了一定的作用。神经调节蛋白-1（Neuregulin-1）是表皮生长因子受体ErbB的激动剂，动物实验已证实NRG通过活化Neuregulin/ErbB途径可抑制蒽环类引起的心肌的凋亡和坏死。蒽环类药物导致的心脏毒性是由多种机制共同引起，其他可能的制还有：◆钙超载及能量代谢障碍；◆抑制核酸、蛋白质的形成；◆呼吸链蛋白的改变；◆线粒体细胞色素C释放增加。但上述所有机制与心脏毒性发生、发展的确切关系目前尚不明确。使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）典型病例左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化心脏毒性的临床表现蒽环类药物心脏毒性急性慢性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗结束后的1年内发生，临床上较常见，表现为伴随左心室功能障碍的心肌炎，最终可导致心衰在化疗结束1年以后，主要包括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及严重的心律失常。

慢性以及迟发性心脏毒性与蒽环类药物的累积剂量呈正相关性，但不同的蒽环类药物其致心脏毒性的发生率不同。心脏毒性的发生及其危险因素累及剂量多年的研究结果已表明，蒽环类药物导致的心脏毒性与药物的累积剂量呈正相关性。但近来有研究显示低剂量或第1次应用蒽环类药物就可能引起心脏毒性，并呈进行性加重，且不可逆。心脏毒性的发生及其危险因素放疗放疗通过损伤照射区域血管内皮细胞，引起心肌缺血，也会导致心肌损伤，尤其是针对左侧胸壁的放疗，因放疗区域靠近心脏致心脏毒性更加明显。在放疗的同时，采用以蒽环类药物为基础的辅助化疗，心肌损伤明显增加，即使蒽环类药物剂量减低，蒽环类药物引起的心功能不全也会显著增加。心脏毒性的发生及其危险因素赫赛汀的应用近年来，对于HER-2阳性的乳腺癌患者，含赫赛汀方案已为推荐治疗方案。但曲妥珠单抗也会导致明显的心脏毒性，与蒽环类药物联用，会显著增加蒽环类药物的心脏毒性。心脏毒性的发生及其危险因素除上述因素外，年龄与性别、既往心脏病史，尤其是有冠状动脉性心脏疾病病史的患者、合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物、糖尿病患者等因素也会增加蒽环类药物引起的心脏毒性发生率增加。诊断目前临床上主要通过临床症状并结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法。但考虑EMB为有创性检查，临床应用受到限制。心脏毒性的预防限制蒽环类药物累积剂量多柔比星的累积剂量应限制在550mg/m2以内，放射或合并用药时应＜350~400mg/m2。表柔比星的累积剂量应限制在900mg/m2以内，若之前使用过多柔比星，则应＜800mg/m2延长给药时间可通过每周低剂量以及延长持续滴注时间（24~96h）来减少心脏毒性。多柔比星缓慢静脉输注（>6h）或更长时间可减少临床心力衰竭和亚临床心肌损伤的发生风险。每周治疗方案的心脏毒性小于常规的3周治疗方案（0.8%VS2.9%）开发脂质体蒽环类药物脂质体蒽环类药物通过将药物包裹在脂质体内，保护药物在血浆中不被降解和失活；同时利用肿瘤组织血管壁内皮不连续及淋巴管破损等结构缺陷，使蒽环类药物选择性的穿透脉管系统而进入肿瘤组织，从而降低药物在正常内皮组织的浓度，在提高抗肿瘤指数和扩大抗肿瘤谱的同时明显降低对心脏的毒性。心