上海CMC培训药物注册的稳定性研究AAPSCPACMC研讨会质量监管科学要求和策略课件

0药物注册的稳定性研究AAPS/CPACMC研讨会:质量，监管，科学要求和策略2010年6月，上海StephenT.Colgan,Ph.D.1谢谢你的邀请在此化学质量控制研讨会发言

这是我第一次访问中国我非常高兴能在这里！

2将讨论的概念包括…..稳定性研究的科学和监管目的与原料药和制剂稳定性项目相关的问题目前稳定性方面的监管指导(重点在注册稳定性上)稳定性设计方案括号法和矩阵法其他基于科学的测试方案临床试验/上市审批/仿制药和产品线扩展的稳定性研究4带回家的信息是开展稳定性研究出于多种目的支持临床试验/上市审批/审批后变更确定过期日期和再试验期作为产品开发和了解产品的工具确认不同批次的质量稳定性的科学和监管目标在全球都是一致的，但是来自不同地区的监管者有不同的预期。稳定性问题表明了申请者在稳定性上的理解不够企业还可通过替代性的方法实现他们的稳定性承诺5稳定性研究的科学和监管目标对于临床试验申请者来说稳定性研究的开展就是确认研究用药在整个的使用周期/临床试验中能满足所有提出的特定指标要求(EMA,FDA)保护病人杂质可能带有安全性问题为了保证研究用药“接触到患者”经过多次降解以降低效力通过改变物理形态降低暴露（溶解)也在产品开发阶段进行稳定性研究以增加对产品的了解稳定性研究也可是产品开发/了解产品的工具稳定性可用来检出不稳定的原料药不同批次之间的差异性

AControlStrategyforStabilityStableAPI,“Right”formSR-QAsunderstoodWellDesignedDP,“Right”Excipients,SR-QAsunderstoodDPManufactureUnderstood/ControlledProtectivePackaging,ShortRetestPeriods,MildStorageConditionsSR-QA:StabilityRelatedQualityAttributeSafe,efficacious,stabledrugproduct9稳定性研究的科学和监管目标上市后改变表明对质量和稳定性可能产生影响的改变前后的可比较的稳定性档案商业制剂的年度稳定性“以确认再试验期或过期日期”(ICHQ7A)加快稳定性数据表明不同批次之间的一致性(第一批黑色,第二批红色)检测70ºC/75%RH80ºC/40%RH初始14天14天外观灰白色粉末灰白色粉末灰白色粉末试验99.5(99.5)99.0(99.0)99.5(99.5)杂质(%area)

(a)NMT0.05(0.05)NMT0.05(0.05)NMT0.05(0.05)

(b)NMT0.05(0.09)NMT0.05(0.09)NMT0.05(0.09)水分(%)0.24(0.18)0.18(0.20)0.21(0.20)粉末X光A型A型A型结论:这两批原料药即使在极端条件下也具有相同的稳定性12其他稳定性全球指南世界卫生组织(2009)与ICH指南有很多类似之处适用于商业产品WHO技术报告No.953附件2中不包括变化(技术报告943包括:“药物制备的规格”附件6“已获批准的产品资料变化指南”)东南亚国家联盟(ASEAN)2004:颁布了指南，因为ICH/WHO指南中的条件不足以涵盖大部分东南亚联盟中各国的气候条件.只包括了制剂13其他稳定性全球指南巴西:2005年颁布指南中美洲国家:就要出版(2010)危地马拉,萨尔瓦多,洪都拉斯,尼加拉瓜和哥斯达维加与ICH/WHO指南的不同之处是第四区存贮温度更高(45–50C)不允许替代性方法最多2年临时货架期中国:中国药典于2005年颁布。2010年7月新版将生效检测条件符合ICHQA1(R2)中对处于气候二区国家的规定稳定性预期以支持上市后的变化(美国/欧洲)支持上市后变化的稳定性数量取决于产品知识，对流程的了解和变化的显著程度如原料药的制造流程发生变化稳定原料药（API）:1批/3个月长期和加快不稳定原料药（API）:3批/6个月长期和加快制剂成分的变化常规制剂/稳定原料药:2批/6个月长期和加速关键制剂/不稳定原料药:3批/6个月长期和加速包装的变化等同于或超过保护性包装可能只需要作出提供稳定性的承诺。在某些情况下，预期是3个月的稳定性16稳定性设计括号法在所有的时间点只检测的设计因素的极端样品(如，效力，容器规格)设计假设中间部分的样品稳定性不比两端的差优势---简化检测风险---如果两端稳定性不同，则用最糟情况确定中间部分的货架期.T:检测样品17稳定性设计矩阵法检测所有因素组合的分样品优势–允许估计各因素(如效力，容器规模)的效果但是简化了检测次数风险结果可能是更短的货架期可能不能确定相互作用或不能得到统计学的支持(如，如果各因素的降解率不同的话)T:检测样品18稳定性设计哪些因素可用矩阵法？效力–如相同/非常相近的配方容器规模批次生产流程和设备相同不同的包装类型(如瓶/透明罩板包装)–

可能如这些因素中任一因素降解率不同就有风险.减小风险–在时间点上矩阵在某些情况下，建议进行矩阵法或括号法设计之前先寻求监管层的同意20稳定性设计2/3矩阵所有组合的分样品在所有时间点上检测.在0,12,36–

进行全面检测(只有21%简化)批次0369121824361XXXXXX2XXXXXX3XXXXXXX21稳定性设计1/3矩阵所有组合的分样品在每个时间点检测.在0,12,36进行全面检测-(42%简化)批次0369121824361XXXXX2XXXXX3XXXX22其他基于科学的检测方案在掌握大量流程知识并对流程了解的情况下，稳定性的科学和监管目标也可通过替代性检测方案实现。这可以通过与监管者在药品开发，注册或上市后通过协商实现。协商稳定性方案一般限于ICH国家或ICH观察员国家对于稳定的原料药:年度稳定性批次的第一次分析点可以是一年(不在3,6,或9个月检测)对于非常了解的产品:稳定性测试应包括那些与稳定性相关的属性如果含水量从没变过，而且也不影响稳定性，那么还测试含水量么？24仿制药的稳定性研究对于US简化新药审批来说:备案时要提供3个月加速+3个月长期数据(1批)**GaryBuehler,OGD,FDA;AAPS稳定性研讨会(2007)对于美国之外的备案–备案时要提供6个月数据(2或3批)25设置货架期货架期“按照容器标签中定义的储存条件下，预期制剂保持货架期特定指标（specification）的时间，”[Q1A(R2)]“建议的栽试验期或货架期不应超过任何单一属性的再试验期或货架期”(Q1E)潜在的限制货架期的属性包括:

效力降解水平多样性水平溶解外观水分程度28货架期估计ICHQ1E.货架期/再试验期95%置信区间首次交叉特定指标（spec）限值.29货架期估计重要的是记住置信区间是均值而非个别值.货架期设置为我们预期（95%的置信区间）总平均结果符合特定指标，而不是所有的个体结果我们应预期到有一些偏差个体结果在估计的货架期之前30货架期估计的改进工具(ASAP–加速稳定性评估项目)片剂药物，储存在60-ccHDPE瓶中，于40C/75%RH条件下，观察到预测的(虚线)及试验降解水平(符号)，目的是观察药片数目以及是否加入干燥剂2tablets15tablets15tablets+1gdesiccant什么是加速稳定性评估项目?-加速稳定性评估项目的模型与以下概念紧密相连:一个等转化率范例(以弥补异类动力)

增加了湿度的阿列扭斯方程式(以弥补相对湿度对于反应速率的效果)在考虑了以上两个因素后，货架期预测反映了温度，湿度，和包装，变得更为可靠加速稳定性评估项目模型:校正了湿度的阿列纽斯方程式lnk=lnA-Ea/(RT)+B(ERH)平衡相对湿度1/(等转化时间)碰撞频率激活能量1.986cal/deg湿度敏感系数主要的优势

快速评估货架期

能够在任何相关系数已知情况下预测K(T,RH)

确定包装的影响

货架期的基础是最低95%置信度.加速稳定性评估项目–估计货架期的改进工具

(KWaterman,SColgan;监管报告人,2008年7、8月)33药物降解机制温度/%RH预测货架期实验货架期阿司匹林水解20C/75%RH245151days906days30C/31%RH1.50.8years1.00.3years30C/75%RH5225days323days维生素C氧化20C/80%RH3.00.3days3.00.1daysCP-481,715分子内环化30C/60%RH3.70.3days3.20.1days40C/25%RH125days171daysCP-456,773水解30C/60%RH905days863days40C/25%RH8413days782days40C/75%RH91days101days CP-865,569水解25C/10%RH187years155years结论:加速的条件可用来准确地预测不同储存条件下的货架期对不同降解机制的预测也是准确的稳定性---相关的监管问题对于临床试验来说制剂的建议货架期不应超过现有数据的最长时间建议30个月的货架期只能在呈交了18个月的数据后才能批准注意:辉瑞在临床使用期方面的典型做法:有>6个月可接受数据:实际时间+18个月有<6个月可接受数据:实际时间+12个月

提供色谱图提供额外数据(支持性研究,更长时间的稳定性)呈交25C/60%RH条件下24个月的稳定性数据以支持36个月15-25C:提供加速稳定性结构建议的杂质水平没有根据稳定性相关监管问题对于欧盟上市审批*来自3.2.S.7的两个主要反对原因(共13个主要反对原因)没有结构分析/降解产物的调查来自3.2.S.8的4个主要反对原因(19个主要反对原因)关于制剂的稳定性的数据不可靠/可行有关颜色发展的问题没有充分根据在加速的条件下试验值显著减少32%的考虑都与申请人呈交的数据不够支持制剂的建议货架期有关*JJBorgetal;JPharmPharmaceuticSci12(2)181-198,2009.(52上市审批申请评估)稳定性有关的监管问题来自中国:提供额外数据(6个月数据点)提供在复杂应力条件下稳定性数据提供降解机制37对于当前稳定性指南/预期的想法ICHQ1A具体的列出了建立稳定性所需要的合理的/实际的数据数量和类型允许灵活性以包括多种实际情况如果科学理由充分，可使用替代性方法ICH(Q8,9,10)鼓励使用基于科学和风险的方法，以实现创新和持续改进以上具体列出的灵活性也部分地被ICH指南的地区性解释所抵消如果灵活性不是全球普遍接受的话，供应链物流将是个挑战新出现的稳定性问题/课题可滤的和可萃取的将质量源于设计原则用于稳定性科学挑选合适的包装确认稳定性相关的材料属性建议替代性方法满足稳定性承诺工业集团在内部分享稳定性/降级信息新出现的稳定性问题/课题在很多地区有这样的预期，即如果制剂中的原料药制造发生变化，即使能够证明原料药在理化指标上依然相同，还要生成并提供制剂的稳定性数据如果原料药被证明是等同的，再要求提供制剂的稳定性数据就没有科学意义对于企业来说，这是个大问题，而且昂贵这些数据不能保护患者40稳定性资源“药物开发稳定性测试手册”KimHuynh-BaEditor,SpringerBooks(2009)AAPS稳定性重点小组DilipChoudhury,主席;每2年举办稳定性研讨会举办与稳定性相关的网上研讨会(ex)PhRMA稳定性专家队伍TonyMazzeo,主席;tony.季度视频会议–讨论热点话题41稳定性资源Ke