镇痛药演示文稿

镇痛药演示文稿2023/2/6第一页，共六十页。优选镇痛药第二页，共六十页。2023/2/6疼痛慢痛（钝痛）

定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长快痛（剧痛）

尖锐而定位清楚的刺痛，刺激

时立即发生，刺激消除后立即消失。K+、H+

伤害性刺激

痛觉感受器

脊髓

BK、PG

边缘系统

大脑皮质

情绪反应

疼痛第三页，共六十页。锐痛或快痛钝痛或慢痛定位

清楚，尖锐，严重创伤，烧伤，心梗不明确，烧灼痛感染性炎症，腹痛，牙痛传导纤维

A和有髓C和f无髓兴奋阈

低高躯体疼痛的分类

第四页，共六十页。2023/2/6第五页，共六十页。2023/2/6

镇痛药（analgesics）中枢神经系统减轻或消除疼痛,疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的药物。多数药物反复应用可成瘾为麻醉性镇痛药(成瘾性镇痛药)。

第六页，共六十页。7镇痛药(analgesics)能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物镇痛药的研究和发展公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡1817年：从阿片中纯化出那可丁1832年：从阿片中纯化出可待因1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用1848年：从阿片中纯化出罂粟碱1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽第七页，共六十页。缓解疼痛药物分类(用途):

classification1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):2.解热痛抗炎药:3.局麻药和抗抑郁药作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识.镇痛作用强大,反复用易成瘾.

代表药：吗啡

抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。第八页，共六十页。2023/2/6Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology©2000Thieme第九页，共六十页。2023/2/6镇痛药麻醉药品管理范围：阿片生物碱类：吗啡和可待因等；人工合成：哌替啶、安那度和芬太尼等非麻醉药品管理范围：其他类：罗通定、左美丙嗪等。第十页，共六十页。2023/2/6麻醉性镇痛药

（narcoticanalgesics）明显抑制呼吸，有镇静和欣快等中枢作用；长期使用易致耐受性、依赖性和成瘾性，造成用药者精神变态而出现药物滥用及停药戒断症状。第十一页，共六十页。2023/2/6第一节阿片生物碱类镇痛药阿片（opium），含有20余种生物碱罂粟Papaversomniferum用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠。1806年，提纯吗啡。菲类:如吗啡（含量约10%）和可待因，

具有镇痛作用；异喹啉类:如罂粟碱，有平滑肌松弛作用。

舒张血管

第十二页，共六十页。2023/2/6第十三页，共六十页。2023/2/6Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology©2000Thieme第十四页，共六十页。2023/2/6阿片受体及阿片肽：阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体，与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，密度较高部位；边缘系统以及蓝斑核阿片受体，与情绪及精神活动有关。密度最高中脑盖前核阿片受体与缩瞳有关。延脑孤束核阿片受体与呼吸及咳嗽、中枢交感张力降低有关。第十五页，共六十页。2023/2/6脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。现阿片受体可分为μ、δ、κ、及和型每种受体又有不同的亚型

第十六页，共六十页。2023/2/6内源性阿片样活性物质内源性阿片样肽或内阿片肽：脑啡肽：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽a-内啡肽、b-内啡肽、g-内啡肽和强啡肽。外周如胃、小肠、外分泌腺、肾上腺髓质及神经丛等也分布有内阿片肽。提示内源性阿片（样）肽的存在：调控痛觉感受或内源性镇痛系统调节心血管及胃肠功能等的作用第十七页，共六十页。2023/2/6伤害性刺激使脊髓初级感觉神经的传入纤维释放兴奋性递质（P物质），激动突触后膜的P受体，将痛觉传入脑内，引起疼痛脑内抗痛系统的脑啡肽神经元，其末梢释放脑啡肽，作用于初级感觉神经元末梢的阿片受体产生突触前抑制，从而减少P物质释放，阻止痛觉冲动传入脑内第十八页，共六十页。2023/2/6一、阿片受体激动药

***吗啡体

内

过

程:胃肠道给药，首关消除大，生物利用度低（25%）皮下和肌肉注射吸收较好。血浆蛋白结合率约为30%，

肝脏代谢。主要代谢物

吗啡-6-葡萄糖苷酸

的生物活性比吗啡强。可通过胎盘屏障，血脑屏障通过率较低经肾脏、乳汁及胆汁排出。。

第十九页，共六十页。2023/2/6药理作用

一.

中枢神经系统⑴镇痛和镇静：强大镇痛,各种疼痛慢性持续性钝痛>

急性间断性锐痛不影响意识和其他感觉。消除因疼痛引起的情绪反应，产生镇静和欣快感。安静时易入浅睡。

第二十页，共六十页。2023/2/6⑵抑制呼吸：抑制呼吸中枢降低延髓呼吸中枢对二氧化碳的敏感性直接抑制脑桥呼吸调节中枢治疗量：抑制呼吸，使呼吸慢、深。剂量增大，抑制加重慢、浅，急性中毒：频率减至2~3次/min。呼吸抑制是致死主要原因⑶镇咳：激动延脑孤束核阿片受体，抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失镇咳作用强，但易成瘾，可待因。第二十一页，共六十页。2023/2/6⑷催吐：兴奋延脑催吐化学感受区，引起恶心和呕吐。连续用药可消失。⑸缩瞳：中脑盖前核阿片受体，兴奋动眼神经缩瞳核，引

起瞳孔缩小。针尖样瞳孔。⑹其他：促进抗利尿激素、催乳素和促生长激素释放；抑

制黄体生成素释放。对陷于悲伤、痛苦等精神状态的病人可产生欣快感。第二十二页，共六十页。2023/2/6二.外周作用1.兴奋平滑肌⑴胃肠道：便秘兴奋胃肠道平滑肌和括约肌，引起痉挛，胃排空和肠蠕动减弱；抑制消化液分泌；抑制中枢，便意迟钝⑵胆道：胆道平滑肌和括约肌收缩，胆道和胆囊内压增高，引起上腹部不适，胆绞痛。兴奋胆道Oddi括约肌

胆道和胆囊内压增加

胆绞痛

可用阿托品缓解。第二十三页，共六十页。2023/2/6⑶其他平滑肌：增强子宫平滑肌张力，延长产程，影响分娩；增强膀胱括约肌张力，导致尿潴留；收缩输尿管。胆绞痛和肾绞痛患者不宜单独使用吗啡。对支气管哮喘患者，可诱发哮喘，禁用。第二十四页，共六十页。2023/2/62.

心血管系统

扩张阻力血管和容量血管，引起直立性低血压。促组胺释放，扩张微血管有关；孤束核阿片受体，降低中枢交感张力。抑制呼吸中枢CO2潴留继发性脑血管扩张血

增加流量升高颅内压禁用：颅外伤和颅内占位性病变者。

3.

免疫系统

抑制细胞、体液免疫，长期滥免疫功能低下，易患感染性疾病。第二十五页，共六十页。2023/2/6作用机制m、、受体属G蛋白偶联受体。吗啡激动阿片受体，通过G蛋白抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP水平；或影响与G蛋白偶联的离子通道的活性，如激活K+通道、抑制电压门控Ca2+通道，使膜电位超极化。神经末梢递质释放减少

（如P物质），阻断神经冲动传递，产生镇痛等效应。第二十六页，共六十页。2023/2/6Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology©2000Thieme第二十七页，共六十页。2023/2/6激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及

导水管周围灰质的阿片受体－镇痛激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体－欣快、镇静作用于孤束核阿片受体－镇咳作用于中脑盖前核的阿片受体－缩瞳第二十八页，共六十页。2023/2/6Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology©2000Thieme第二十九页，共六十页。2023/2/6

临床应用

⒈

镇痛

长期－癌性剧痛（易成瘾）短期－其他镇痛药无效的急性锐痛。

各种原因的疼痛，特别其他镇痛药无效的急性锐痛疼痛（术后、烧伤、恶性肿瘤晚期）。胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品。心肌梗死性心前区剧痛:

镇静和扩血管,减轻焦

虑和心脏负担

第三十页，共六十页。2023/2/6⒉

心源性哮喘心源性哮喘：系指急性左心衰竭患者突发急性肺水肿，导致肺泡换气功能障碍，二氧化碳潴留刺激呼吸中枢，引起浅而快的呼吸，称之为心源性哮喘。抑制呼吸中枢，降低CO2的敏感性，呼吸变慢。扩张外周血管，降低外周阻力、减轻心脏的负荷镇静：消除焦虑紧张。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。第三十一页，共六十页。2023/2/6⒊

止泻

急、慢性消耗性腹泻：可选用阿片酊或复方樟脑酊。若为细菌感染，应同时服用抗菌药。

第三十二页，共六十页。2023/2/6不良反应

⒈

治疗量：恶心、呕吐、眩晕、意识模糊、不安、便秘、尿潴留、低血压、鼻周围瘙痒、荨麻疹和呼吸抑制等。

⒉连续反复多次应用耐受性和成瘾性，《麻醉药品管理条例》，连续用药不得超过1周。耐受性表现：需求量增大及用药间隔时间缩短；可能：血脑屏障对药物的通透性降低机体内产生了对抗物质有关；主要由于神经组织对吗啡的适应性。第三十三页，共六十页。2023/2/6耐受性

药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。

可耐受正常量25倍而不中毒。依赖性－身体依赖性和精神依赖性可能原因：

1.受体下调。 2.受体磷酸化

，敏感性下降。 3.受体内陷，不能与药物结合

。 4.G蛋白脱偶联

。

5.激活腺苷酸环化酶上调

升高cAMP，促进

神经递质释放。第三十四页，共六十页。2023/2/6成瘾性表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。戒断症状停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。

吗啡和海洛因停药后6~10h开始出现戒断症状，36~48h症状最严重。药物滥用第三十五页，共六十页。2023/2/6成瘾性发生的机制不十分清楚蓝斑核：由去甲肾上腺素能神经元组成，阿片受体密集；吗啡或脑啡肽均可抑制蓝斑核放电，对吗啡耐受或成瘾后，停用则放电加速，同时出现戒断症状，出现一系列植物神经系统功能紊乱症状。给予a2受体激动药可乐定或吗啡可抑制蓝斑核放电，使戒断症状缓解或消失。第三十六页，共六十页。2023/2/6替代疗法美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗，6–7天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。第三十七页，共六十页。2023/2/6⒊

急性中毒：

原因：用量过大表现：昏迷、呼吸抑制（2~3次/min）、针尖样瞳缩、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，休克,甚至呼吸麻痹。

呼吸麻痹是致死的主要原因。人工呼吸、吸氧和应用阿片受体阻断药纳洛酮等。

纳洛酮拮抗吗啡呼吸抑制。第三十八页，共六十页。2023/2/6禁忌证分娩止痛哺乳期妇女止痛支气管哮喘肺心病患者颅脑损伤致颅内压增高患者肝功能严重减退新生儿和婴儿第三十九页，共六十页。2023/2/6药

理

作

用中

枢

作

用镇痛、镇静、欣快抑制呼吸其他:缩瞳、镇咳、呕吐等外

周

作

用消化系统心血管系统其他平滑肌免

疫

作

用三镇抑催缩平滑兴奋多扩张血管降血压抑制免疫不宜多第四十页，共六十页。2023/2/6可待因codeine(甲基吗啡)前体药物，体内转化吗啡和其他具有活性的阿片类代谢产物(肝脏代谢，10%脱甲基成吗啡。镇痛为吗啡的1/12，

镇咳为吗啡的1/4其镇痛效力低，常与对乙酰氨基酚合用治疗中等程度的疼痛，如头痛、背痛等。几乎不产生欣快感，很少成瘾。呼吸抑制程度与吗啡相同。属中枢性镇咳药，具有明显的镇咳作用，无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。可引起便秘。第四十一页，共六十页。2023/2/6第二节

人工合成镇痛药阿片生物碱类镇痛药具有很强的镇痛作用，但结构复杂、全合成难度大，同时没有解决吗啡毒性大和易成瘾的问题。简化吗啡的基本结构入手，合成一些较好的代用品如哌替啶、芬太尼、美沙酮等。它们不具有吗啡的基本结构，但仍然作用于阿片受体。第四十二页，共六十页。2023/2/6**哌替啶

pethidine(度冷丁，meperidine)

毒性代谢产物去甲哌替啶，去甲哌替啶：中枢兴奋作用，致幻觉、惊厥。非长期用首选药。兴奋m受体：吗啡相似，效价强度1/10~1/7。M受体阻断：口干和心悸；T1/2为3h第四十三页，共六十页。2023/2/6药理作用1.中枢神经系统

镇痛弱，1/10约为吗啡，具镇静和呼吸抑制；兴奋CTZ，致恶心、呕吐；

有依赖性和欣快感,消除紧张、焦虑、烦躁不安等

成瘾较慢，戒断症状持续时间较短第四十四页，共六十页。2023/2/62.平滑肌：对胃肠道平滑肌和括约肌的兴奋作用与吗啡相似，但作用强度弱，持续时间短，故不引起便秘，无止泻。引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡对妊娠末期子宫平滑肌无明显影响，不对抗催产素对子宫的兴奋作用，不影响产程。无镇咳作用，呼吸抑制轻；大剂量收缩支气管平滑肌第四十五页，共六十页。2023/2/63.心血管系统促组胺释放以及抑制血管运动中枢，引起血管扩张；对心脏具有负性肌力作用；偶可引起直立性低血压。第四十六页，共六十页。2023/2/6临床应用1.各种剧烈疼痛

代替吗啡

2.心源性哮喘的辅助治疗

3.人工冬眠

与氯丙嗪、异丙嗪组成人工冬眠合剂。注意事项内脏绞痛患者需合用解痉药（阿托品）

（平滑肌兴奋增加）

能通过胎盘，抑制新生儿呼吸。产妇临产前2-4小时内不宜使用第四十七页，共六十页。2023/2/6不良反应恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等大剂量可明显抑制呼吸。久用可成瘾偶可致中枢兴奋：震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。纳洛酮和巴比妥类解毒。第四十八页，共六十页。2023/2/6禁用支气管哮喘肺心病颅脑损伤者禁。应用单胺氧化酶抑制药的患者，同时使用本药可干扰去甲哌替啶的代谢而使之蓄积，导致中枢兴奋、高热、惊厥；禁止合用。第四十九页，共六十页。2023/2/6*芬太尼fentanyl激动μ受体。强效镇痛药，镇痛是吗啡的80倍。起效快，15分钟起效，持续时间短（2小时），t1/2为1~2h。大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗），明显欣快、呼吸抑制镇痛剂量对呼吸抑制轻，成瘾性弱合用氟哌利多产生‘神经松弛镇痛’，小手

术或医疗检查。各种剧痛。第五十页，共六十页。2023/2/6不良反应与哌替啶相似。禁用:支气管哮喘、脑肿瘤或颅脑损伤昏迷者、2岁以下幼儿。第五十一页，共六十页。2023/2/6

*美沙酮methadone

口服,肝脏代谢、肾脏排泄，t1/2超过24h。美沙酮类似吗啡；持续时间长于吗啡，耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后的戒断症状轻；成瘾者的脱毒治疗。创伤、术后、晚期癌症及多种原因引起的剧烈疼痛。不良反应：眩晕、恶心、呕吐、出汗、嗜睡、

便秘、直立性低血压等。禁用于分娩止痛。（呼吸抑制时间较长）第五十二页，共六十页。2023/2/6曲马朵

tramadol曲马朵镇痛强度约是吗啡的1/10，激动m受体，抑制中枢神经系统5-HT和NA的再摄取临床用途同吗啡长期或大剂量服用可以成瘾，停药后的戒断反应非常强烈，不亚于毒品，故不用于一般性疼痛。

第五十三页，共六十页。2023/2/6二、阿片受体部分激动药**喷他佐辛pentazocine（镇痛新）主要激动、受体，对m受体表现为部分激动作用（或称轻度阻断作用）。镇痛效价强度是吗啡的1/3，呼吸抑制效价强度是吗啡的1/2。大剂量可使心率增快，血压升高；对肠道和子宫的作用与哌替啶相似

激动、受体，镇静作用弱，较高剂量时甚至出现恶梦、幻觉、烦躁不安等症状。对m受体具有一定的阻断作用，本药成瘾性小，未列入麻醉药品管理范围。第五十四页，共六十页。2023/2/6心血管系统作用不同于吗啡（扩血管