核药行业研究报告

核药行业研究报告导语核医学是将核科学技术应用于疾病的诊断和治疗的学科，其临床应用非常广泛，其中诊断应用包括肿瘤、心脑血管、神经、骨骼等多种显像诊断；治疗应用包括甲状腺疾病、肿瘤治疗、靶向治疗等。核心观点核药横跨诊断+治疗，应用广泛、增长迅速：核医学是将核科学技术应用于疾病的诊断和治疗的学科，其临床应用非常广泛，其中诊断应用包括肿瘤、心脑血管、神经、骨骼等多种显像诊断；治疗应用包括甲状腺疾病、肿瘤治疗、靶向治疗等等。核医学使用的含有放射性核素的特殊药物即为核药。核药在PDB样本医院销售规模2012-2019年CAGR=31%，部分主力品种CAGR更是达到40%以上，正处于快速增长、迅速普及的阶段。当前国内核药渗透率低，核医学普及将打开市场空间：我国与欧美发达国家相比，无论医用核素的种类还是批准上市的品种都有很大差距，2017年全球核药销售额达45亿美元，其中美国占38%，欧洲占24%，我国仅占不到8%，当前中国核药的渗透率远低于成熟市场，有着巨大的发展空间。而我国核医学科正处在快速建设中，截至2019年12月31日，全国从事核医学专业相关的科（室）达到1148个，相比2017年增加23.8%，核医学相关科室、人才、设备的快速配置将持续促进我国核医药产业的快速发展。核药壁垒高，成为后来者难逾越的护城河：核药有半衰期的限制，因而对物流配送有极高的要求。放射性药物的监管涉及部门数量、政策法规复杂程度远超一般药物，监管体系特殊而严格。当前多种原材料依赖进口，供应相对较为短缺。技术难度和临床上的品牌认知也成为后来者进入核药行业的重大障碍。多重壁垒共同构建起了核药的护城河，铸就了行业稳固的双寡头格局。1、核药的应用：范围广、快速增长1.1、核药诊断+治疗应用广泛核医学是将核科学技术应用于疾病的诊断和治疗的学科，分为诊断核医学和治疗核医学。诊断核医学：放射性核素显像（RadionuclideImaging,RI）及脏器功能测定为主的体内诊断法；体外放射分析为主的体外诊断法；治疗核医学：通过高度选择性聚集在病变部位的放射性核素或其标记化合物所发射出的射程很短的核射线，对病变部位进行内照射治疗。核医学的临床应用非常广泛，其中诊断应用包括肿瘤显像、心脑血管、神经、骨骼、内分泌、泌尿、消化、呼吸、造血与淋巴等多个系统的显像诊断；治疗应用包括甲状腺疾病、肿瘤治疗、靶向治疗等等。核医学使用的含有放射性核素、用于诊断和治疗的特殊药物即为放射性药（radiopharmaceuticals），也称核药。该类药物可以是放射性核素无机化合物，如Na131I等，也可能是由放射性核素和非放射性被标记物两部分组成。根据应用于诊断核医学还是治疗核医学，放射性药物也相应分为诊断用放射性药物和治疗用放射性药物。（1）诊断用放射性药物诊断用放射性药物是通过口服、吸入或注射等途径进入体内后，利用放射性药物示踪原理，根据药物在脏器中的分布情况及时间-放射性改变的差别获得诊断信息，按用途可分为：脏器显像用药物：又称显像剂，进入体内特异性聚集于靶器官或组织，用适当的手段和仪器对其产生的γ射线进行探测，从而获得药物在体内的位置及分布图像，通过连续动态显像还可获得其在体内不同器官或组织中参与代谢状况及放射性活度随时间变化的信息，用于诊断各种疾病及获得脏器或组织的功能状态。功能测定用药物：进入体内后选用特定的放射性探测仪器测定有关脏器或血、尿、粪中放射性的动态变化，以评价脏器的功能状态。（2）治疗用放射性药物治疗用放射性药物是能够高度选择性浓集在病变组织产生局部电离辐射生物效应，从而抑制或破坏病变组织发挥治疗作用的一类体内放射性药物。核药产业链主要构成如下：上游：放射性核素的生产供应。大部分放射性核素的来源是核反应堆辐照生产，如14C、125/131I、等；小部分来源是医用回旋加速器的生产，如18F等。中游：核药企业进行核药的生产与配送。当前国内已形成东诚药业、中国同辐的双寡头格局。核药企业需要在全国各地自主建设或并购核药房，用以通过回旋加速器生产半衰期较短的核素，并根据终端需求实时配送。下游：核药的临床使用。主要是开设了核医学科室的医疗机构，通过核药对病人进行诊断与治疗。从产业链构成可见，核药行业具有多重壁垒，涉及到放射性同位素获取、放射性药品业务资质、环保要求、配送半径等多个方面，需要通过国家核安全局、公安部、卫健委、海关总署、交通运输部、中国民用航空局、国家国防科工局等多个监管部门的资质认证，后来者即使拿到药品批文也很难迅速实现药品销售放量，行业格局较为稳固，经过多年的发展，国内已经形成了东诚药业、中国同辐双寡头垄断的竞争格局。近年来，放射性药物市场规模迅速扩大，PDB样本医院核药销售额2012-2019年CAGR=31%，2020年销售额略有下滑主要是受到新冠疫情的影响。其中销售额较大的品种主要为氟[18F]脱氧葡萄糖注射液、碘[125I]密封籽源、碘[131I]化钠口服溶液、锝[99mTc]标记药物、尿素[13/14C]呼气试验药/试剂等。

1.2、刚需强劲，主力品种格局好、增长快1.2.1、氟[18F]-脱氧葡糖注射液：肿瘤和心脑血管显像的利器该产品用于正电子发射断层显像(PET)，利用病灶的异常糖代谢的特点进行定位诊断与评估。具体应用场景包括：1.用于肿瘤PET显像，评估疑似或确诊病例肿瘤的恶性程度。2.用于冠状动脉疾病和左心室功能不全PET显像。与其他心肌灌注显像联用，用于评估左室功能不全病例左心室的心肌活性与心肌收缩功能的可恢复性。3.用于确定与不正常葡糖代谢相关的癫痫病人的癫痫病灶。目前市场上仅有原子科兴、原子高科、安迪科、华益科技四家企业的氟[18F]-脱氧葡糖注射液获批上市，竞争格局相对理想。该产品在样本医院的销售额2012-2020年CAGR=48%，对肿瘤、心血管疾病、癫痫等疾病的渗透率持续提升。

1.2.2、尿素[13/14C]呼气试验药/试剂：快速普及的幽门螺旋杆菌检查尿素[13/14C]呼气试验药/试剂均为检测幽门螺旋杆菌的经典无创性检查方法。两者的主要区别在于：①试剂活性成分：分别使用13C、14C进行呼气试验；②仪器检测原理：13C呼气试验利用红外光谱吸收峰差异判断、14C呼气试验通过14C释放的β射线来判断；③样本采集方法：13C呼气试验需要对比服药前后的两个呼气样本，14C呼气试验仅需收集服药后的呼气样本。综合来看，13C呼气试验不存在放射性污染，但需要两次收集样本且费用较高；14C呼气试验仅需一次样品，但有一定的放射性，不过依然安全，且费用较低。目前市场上共有6家企业生产尿素[13C]呼气试验药/试剂，2家企业生产尿素[14C]胶囊。由于其为经典无创性检查方法，随着人们对胃部检查的重视，近年来销售额持续较快增长，样本医院尿素[13C]呼气试验药/试剂2012-2019年CAGR=32%，尿素[14C]胶囊2012-2019年CAGR=41%。2020尿素产品的销售额受到一定影响，应与疫情期间门诊量大幅下降有关。随着国人体检的普及和胃部检查意识的树立，尿素[13C]及[14C]的使用频次有望进一步提升，持续高速增长。1.2.3、碘[125I]密封籽源：以射线近距离杀伤肿瘤细胞该产品可长期、间歇地作用于不可切除、未浸润、生长速率慢而对低、中度放射线敏感的肿瘤，通过射线杀伤植入周围的肿瘤细胞。

目前市场上共有7家企业生产碘[125I]密封籽源，由于其在肿瘤治疗领域的突出效果，近年来持续较快增长，样本医院2012-2019年销售额CAGR=20%。随着中国肿瘤诊疗水平的进步，碘[125I]密封籽源的普及率有望提升，获得长足发展。1.2.4、碘[131I]化钠口服溶液：广泛用于甲状腺疾病诊疗碘[131I]化钠口服溶液主要用于诊断和治疗甲状腺疾病及制备碘[131I]标记化合物，如甲状腺吸碘[131I]实验、甲状腺显像、甲状腺疾病治疗等。目前国内该产品只有原子高科、中核高通、中国工程物理研究院核物理与化学研究所三家企业在生产，竞争格局理想。样本医院2012-2019年销售额CAGR=34%，多年来保持高速增长。1.2.5、锝[99mTc]标记药物：单光子显像的主力品种锝[99mTc]标记药物是单光子显像常用的放射性药物，主要用于诊断脑、肾、甲状腺等脏器疾病和功能，类型较为丰富，临床上使用相对较为普遍。其中锝[99mTc]亚甲基二磷酸盐注射液销量远高于其他品种。目前国内该类标记药物有原子高科、广州原子高科、原子科兴、上海欣科、广东希埃、中核高通、北京森科七家企业生产，竞争格局尚可。样本医院2012-2019年销售额CAGR=32%，多年来保持高速增长。

1.2.6、氯化锶[89Sr]注射液：癌性骨痛治疗剂本品为转移癌性骨痛的治疗剂，主要用于前列腺癌、乳腺癌等晚期恶性肿瘤继发骨转移所致骨痛的缓解，是转移癌性骨痛止痛的一种疗法。目前国内该产品的生产企业仅有中核高通、原子科兴、宁波君安三家，竞争格局较为理想，样本医院2012-2020年销售额CAGR=24%，多年来保持稳健增长态势。1.2.7、锝[99Tc]亚甲基二磷酸盐注射液：富有特色的类风关核药锝[99Tc]亚甲基二磷酸盐注射液是成都云克药业的独家产品，主要用于治疗类风湿性关节炎，具有抗炎、镇痛、免疫调节及破骨修复作用。该产品又称为云克注射液，其通过独特的免疫调节机制。降低IL-1、IL-6、TNF-α、MMP3等多种标志性细胞因子水平，抑制破骨细胞活性，同时促进成骨细胞分裂增殖来达到关节恢复的功能。云克注射液样本医院销售额逐年上涨，2012-2019年CAGR=26%。2020年出现负增长，估计除了疫情的影响，还有阿达木单抗等新型类风湿性关节炎产品降价、进入医保，竞争加剧的影响，但考虑到目前云克仍有一定价格优势，且治疗原理独具特色，不同于阿达木单抗等药物，未来仍有望保有可观的市场份额。

2、核药的空间：核医学的普及打开市场空间2.1、国内核药可及性和渗透率较低，空间巨大核医药发展已有100多年，我国从20世纪50年代开始研究，起步较晚，落后于发达国家。截至2020年7月，FDA共批准了52种核药，其中多种产品在我国并无企业获批。整体而言，国内核药的品种数量有待提高，国内研发实力也与发达国家存在一定差距。根据EfrainAraujoPerini等研究人员2019年发表的文献，当前全球各地的同位素和放射性药物可及性仍有较大差距，其中亚洲反应堆并用于生产医用放射性同位素的国家人口比例仅为77%，有加速器并用于生产医用放射性同位素的国家人口比例仅为88%，有国产或进口放射性药物的国家人口比例仅为88%，与最先进的北美地区差距明显。张锦明、杜进在2019年发表的《中国放射性药物制备的现状及展望》中指出，我国与欧美发达国家相比无论医用核素的种类还是批准上市的品种都有很大差距，2017年全球核药销售额达45亿美元，其中美国占38%，欧洲占24%，我国仅占不到8%；以目前使用较多的99mTc为例，其母体核素99Mo全球2017年用量50万居里，美国年用量20~30万居里，占全球50%以上，而我国年用量为1.2万居里，仅占全球的3%。当前中国核药的渗透率远低于成熟市场，有着巨大的发展空间。2.2、核医学的快速发展拉动核药高速放量近年来，中国的核医学快速发展，核医学科建设取得了长足的进步。截至2019年12月31日，全国从事核医学专业相关的科（室）达到1148个，相比2017年增加23.8%；共有12578人从事核医学相关工作，相比2017年增加38.4%。核医学科室和人员的增长有力地拉动了核医药在临床上渗透率的迅速提升。从长期来看，全国影像医学与核医学专业的研究生导师和在读研究生人数也呈现明显的增长态势，将为我国的核医药行业输送源源不断的人才，利好行业的长远发展。

除了学科和人员建设之外，核医学基础设施的硬件建设也发挥了重大作用。正电子显像设备（PET、PET/CT、PET/MR）的数量近年来持续快速增长，2019年底已经达到427台，相比2017年增加了39.1%；单光子显像设备（SPECT/CT、SPECT、γ相机等）的数量在2019年底达到903台，相比2017年增加了5.4%。2020年7月，国家卫健委发布关于调整2018—2020年大型医用设备配置规划的通知。在调整后的配置规划中，PET/MR规划总数达到82台，其中2018-2020年规划数为77台；PET/CT规划总数达到884台，其中2018-2020年规划数为551台。国家对于核医学相关设备的配置重视程度持续加大，将更好地满足临床诊疗、医学研究和人民群众的就医需求，也将进一步拉动核医药产业的快速增长。

2.3、核创新药：点亮核医学的星辰大海随着核医药技术的不断进步，放射性创新药开始逐步发展，适应症逐步拓宽，并陆续取得优秀的临床数据，有望为未来的核医学发展提供新的动力。国内企业也正在通过内生研发和外部引进两种模式来逐步扩充新的核医药产品线。Lutathera：核创新药的先驱AdvancedAcceleratorApplications公司（以下简称“AAA”）研发的Lutathera(lutetiumLu177dotatate)于2018年获FDA批准上市。Lutathera是一种放射性标记的生长抑素类似物，可用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），包括成人前肠，中肠和后肠神经内分泌肿瘤。Lutathera与生长抑素受体结合，对亚型2受体（SSRT2）具有最高的亲和力。与表达生长抑素受体的细胞（包括恶性肿瘤）结合后进入细胞内。Lu177的β射线通过在阳性细胞和邻近细胞中形成自由基来诱导细胞损伤。临床试验NETTER-1（NCT01578239）验证了Lutathera在进行性，高分化，局部晚期/不可手术或转移性生长抑素受体阳性的中肠类癌患者中的疗效。Lutathera相比对照组长效奥曲肽显著改善了患者的生存情况，两组的ORR分别为13%和4%，Lutathera组的生存期也得到显著延长。2017年，诺华以39亿美元收购AAA，核药平台的价值正逐步得到国际一流创新药平台的认可。Lutathera上市后销售额迅速增长，2018年销售额1.67亿美元，2019年销售额4.41亿美元，同比增长167%。该产品已经于2020年7月在国内提交临床申请。Lu-177PSMA：前列腺癌的明日之星前列腺癌是世界上第二大常见癌种，早期患者预后良好，而晚期患者则多数会对标准治疗产生耐药性。目前主流药物包括恩扎卢胺、阿比特龙、卡巴他赛等。该癌种已经诞生多个重磅炸弹级产品，如2019年强生的阿比特龙全球销售额达到27.95亿美元（按2019.12.31汇率换算约为人民币195亿元），辉瑞的恩扎卢胺销售额达到8.38亿美元（按2019.12.31汇率换算约为人民币58亿元）。

尽管有上述药物的成功，但部分前列腺癌患者仍继续产生抗药性和疾病进展，仍存在大量未满足的临床需求。在众多探索中，放射性核素疗法有望提供高度个性化的治疗方案。前列腺特异性膜抗原（Prostate-SpecificMembraneAntigen，PSMA）是具有大量细胞外部分的II型跨膜糖蛋白，其表达水平与格里森评分、转移状态和激素抵抗呈正相关，因而成为转移性去势抵抗性前列腺癌治疗的潜力靶点。已有多个针对PSMA的新型成像和放射治疗药物正在开发，如177Lu-PSMA-617，其由PSMA-617（一种与PSMA高亲和力靶向前列腺癌细胞的小分子）、Glu-urea-LysPSMA结合基序、与177Lu链接的DOTA/DOTAGA螯合剂，可释放高能β粒子破坏疾病部位的癌细胞。在一项用177Lu-PSMA-617治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的II期临床试验中，该药物产生了优秀的疗效。采用该疗法的患者中，PSA（Prostate-SpecificAntigen，前列腺特异性抗原）水平下降幅度大于等于50%的患者比例高达64%；全部入组患者的中位总生存期为13.3个月，其中PSA下降幅度大于等于50%的患者生存期长达18.4个月。临床试验的结果显示，177Lu-PSMA用于标准治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌具有良好的有效性和安全性，延长患者的生存期、提升生活质量。2018年，诺华以每股24美元、总值21亿美元（溢价54%）收购Endocyte，获得177Lu-PSMA-617，该产品获批上市后有望成为下一个前列腺癌的重磅炸弹级产品。3、核药的壁垒：后来者难以逾越的护城河3.1、半衰期对物流配送提出极高要求EfrainAraujoPerini等研究者在2019年发表的《Pre-feasibilityStudyforEstablishingRadioisotopeandRadiopharmaceuticalProductionFacilitiesinDevelopingCountries》一文中指出，核医学诊断最常用的类型是单光子发射计算机断层成像术(Single-PhotonEmissionComputedTomography，SPECT)，其优点是可以拍摄解剖结构的图像，还可以显示诸如血流之类的生物活动。该技术使用由放射性同位素直接发射并由伽马相机检测的γ射线，最常见的同位素是99mTc，该同位素的全球年用量达到3-4千万次程序。该同位素半衰期是6小时，此半衰期足够检查代谢过程，同时又能最小化对患者的辐射剂量，而从放射性同位素生产基地运输到医疗机构又成为很大的问题，当前的解决方案是先制造半衰期更长的前体99Mo（半衰期=2.7天），然后根据需要生产99mTc。正电子发射断层成像术(PositronEmissionTomography，PET)在使用放射性同位素和检测γ射线方面与SPECT相似，其常用同位素是半衰期不到2小时的18F，主要合成为氟[18F]脱氧葡萄糖（18F-FDG）。PET相比SPECT有着更好的分辨率和更高的灵敏度，但由于半衰期过短，因此通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。例如国内龙头东诚药业针对核药的特点，对于长半衰期的产品采取以销定产为主，结合库存和市场总体情况确定产量的生产模式；短半衰期的产品采取定制化生产模式。公司沿着国内黑河-腾冲人口分布线布局核药中心，短半衰期药物进行网络化布局，长半衰期药物采用基地化建设，截至2020年中报，公司已经投入运营7个以单光子药物为主的核药中心，14个以正电子为主的核药中心。3.2、监管体系特殊而严格核药行业在中国受到高度监管，各方面规定的复杂与严格程度远高于普通药品。国内相关法律法规涵盖的领域包括放射性药品、医疗器械、同位素、放射源及射线装置、放射性物品的回收再利用及环境保护等。2015年修订的《中华人民共和国药品管理法》、2016年修订的《药品管理法实施条例》、2017年修订的《药品生产监督管理办法》和《放射性药品管理办法》共同构成了中国境内放射性药品、医疗器械生产及销售的监管主要框架。2003年生效的《中华人民共和国放射性污染防治法》、2010年生效的《放射性物品运输安全管理条例》、2011年生效的《放射性同位素与射线装置安全和防护管理办法》、2017年修订的《放射性同位素与射线装置安全许可管理办法》、2019年修订的《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》以及原环境保护部（国家核安全局）、公安部、原卫生部、海关总署、交通运输部、原铁道部、中国民用航空局、国家国防科工局批准的《放射性物品分类和名录》（试行）共同构成了中国境内放射性物品的监管框架。行业主要监管机构包括：1）国家药监局及省、自治区、直辖市各级药监部门是放射性药品行业的主要监管机构；2）生态环境部对中国境内放射性同位素、射线装置的安全和防护工作进行统一监督管理；3）国务院核安全监管部门对中国境内放射性物品运输的核与辐射安全实施监督管理。核医学产业链需要遵守的有关法律法规，除了药品生产许可证及批文、医疗器械生产许可证及批文、药品生产质量管理规范、医疗器械生产质量管理规范、体外诊断试剂管理等常规医药法律法规之外，还有众多特殊要求，2017年新修订的《放射性药品管理办法》进行了详细规定：放射性药品的生产经营：研制单位在放射性新药临床研究结束后，向国务院药品监督管理部门提出申请，经国务院药品监督管理部门审核批准，发给新药证书。国务院药品监督管理部门在审核批准时，应当征求国务院国防科技工业主管部门的意见。开办放射性药品生产、经营企业，必须具备《药品管理法》规定的条件，符合国家有关放射性同位素安全和防护的规定与标准，并履行环境影响评价文件的审批手续；开办放射性药品生产企业，经国务院国防科技工业主管部门审查同意，国务院药品监督管理部门审核批准后，由所在省、自治区、直辖市