丁香园 Insight 数据库：乳腺癌药物发展报告

乳腺癌治疗药物发展报告Insight/Dec2022对的乳腺癌的药物)。乳腺癌PROTAC研发临床I期。CONTENT1.CONTENT2.乳腺癌常规治疗药物3.乳腺癌PROTAC研发001背景介绍年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球癌症数据表明2020年女性乳腺癌成为全球最常见的癌症类型：约226万女性被诊2020种癌新发及死亡病例(篇幅有限仅展示了前10种癌症)来源：GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries(2020)1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌症断为乳腺癌(约有68.5其他几个新增较多的是结直肠癌2020年世界范围内预新发病例年36NewCasesandDeathsfor36Cancers年36CancersiteFemalebreastateNonmelanomaofskinlonStomCancersiteFemalebreastateNonmelanomaofskinlonStomachCervixuteriEsophagus (%ofallsites)(%ofallsites)84,996(6.9)796,144(18))4)5)………AllsitesAllsites年女性乳腺癌年龄标准化发病率情况。可以看出在发病率和死亡率存在着很大的地理差异。在全球范围内，发病率变化23年女性乳腺癌年龄标准化发病率情况。可以看出在发病率和死亡率存在着很大的地理差异。在全球范围内，发病率变化23倍(从10万人113.2人)，死亡率变化16倍(从不丹每人到巴巴多斯每10万人42.2人)。乳腺癌年龄标化发病率情况(左蓝色图)以及死亡率情况(右红色图)Age-standardizedbreastcancerincidence(top,blue)andmortality(bottom,red)ratesper100,000females.Breastcancercasesanddeathsbycountry1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌症全球全球2020不丹每10万人5.0人到比利时每来源：Currentandfutureburdenofbreastcancer:Globalstatisticsfor2020and2040(2022)年将产生的影响。作者预测，到2040年，乳腺癌负担将增加到每年40%)，每年100多万例死亡年发病率(左图)和死亡率(右图)的变化300多万例新病例(增长超1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌症病在2040 (增长超50%)。预估从2020年到2040来源：Currentandfutureburdenofbreastcancer:Globalstatisticsfor2020and2040(2022)1.2中国乳腺癌的病例及死亡病例将持续增加年的预测A病例总数BA病例总数B城市病例C农村病例D总死亡人数E城市死亡人数F农村死亡人数蓝线代表2015年至2030年预测的癌症病例或死亡；黑线表示通过应用2015年特定年龄的发病率或死亡率估计的乳腺癌总病例或死亡人数。B城市发病C农村发病率D总死亡率E城市死亡率F农村死亡率来源：BreastcancerincidenceandmortalityinwomeninChina:temporaltrendsandprojectionsto2030(2021)70%) •HER2+(HR+/HR-)型(人群占比15-20%)HormoneReceptor(HR)ERBB2+(HR+orHR−)Triple-Negative+/ERBB2−PathologicaldefinitiontumorcellsstainpositiveforestrogenreceptororprogesteronereceptorproteinsTumorcellsstainstronglyforERBB2proteinorERBB2geneisamplifiedintumorcells.ApproximatelyhalfofERBB2+tumorsarealsoHR+Tumordoesnotmeetanypathologiccriteriaforpositivityofestrogenreceptor,progesteronereceptor,orERBB2MolecularpathogenesisEstrogenreceptorα(asteroidhormonereceptor)activatesoncogenicgrowthpathwaysTheoncogeneERBB2,encodingERBB2receptortyrosinekinasefromtheepidermalgrowthfactorreceptorfamily,isoveractiveUnknown(likelyvarious)Percentageofbreastcancercases,%rognosisStageI(5-ybreastcancer–specificsurvival),%Metastatic(medianoverallsurvival)4-5y10-13mo1.3乳腺癌的分型、人群占比、预后和和15%。•HR+/HER2-型最普遍(人群占比型最凶险(人群占比15%)型最凶险(人群占比15%)•Endocrine•Endocrinetherapy(allpatients):ØTamoxifen,letrozole,anastrozole,orexemestaneØOraltherapyØ5-10y•Chemotherapy(somepatients):ØAdriamycin/cyclophosphamide(AC)ØAdriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel(AC-T)ØDocetaxel/cyclophosphamideØIntravenoustherapykTypicalsystemictherapiesfornonmetastaticdisease(agents,route,andduration)•Chemotherapy(allpatients):ØACØAC-TØTCØIntravenoustherapy•ChemotherapyplusERBB2-targetedtherapy(allpatients):ØPaclitaxel/trastuzumab(TH)ØAdriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel/trastuzumab±pertuzumab(AC-TH±P)ØDocetaxel/carboplatin/trastuzumab±pertuzumab(TCH±P)ØIntravenoustherapyØ12-20wkofchemotherapy;1yofERBB2-targetedtherapy•Endocrinetherapy(ifalsohormonereceptorpositive)ØTamoxifen,letrozole,anastrozole,orexemestaneØOraltherapyØ5-10y•TNBCwkI期五wkI期五年生存率可达靶向药也无效，TNBC，亟需更好的药物出现。来源：BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.2019来源：弗若斯特沙利文报告(2022)全球乳腺癌药物市场从全球乳腺癌药物市场从201592年的269亿元增长到年的269亿元增长到13.7%。预计中国乳腺癌市场将会以比全球更高的增速在年增长至批准的实体肿瘤治疗药物1.5乳腺癌新药获批数量多下图显示在过下图显示在过去的31到了24种。过去31年FDA来源：Small-moleculeinhibitors,immunecheckpointinhibitors,andmore:FDA-approvednoveltherapeuticdrugsforsolidtumorsfrom1991to2021(2022)化疗药物靶化疗药物靶向药物免疫治疗乳腺癌常规治疗药物靶向治疗内分泌治疗免疫治疗靶向治疗内分泌治疗免疫治疗•抗HER2靶向治疗HER约占所有乳腺癌的20%，具有侵袭性强、预后差等特点。抗HER2靶向药物，显着HER腺癌的预后。HER2低表达乳的抗HER2靶向治疗中获益。新型ADC出现，改HER低表达乳腺癌的治疗前景泌治疗疗激素依赖性乳腺癌的潜在替代方式逐渐受到重视治疗已成为国内外各大指南推荐的中高危患者的首选辅助治疗，乳腺癌的标准治疗策略PIKAKTmTORHR常见的突联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂中获益疗的重要组成良反应发生率高、耐佳等仍是目前亟待解题•紫杉类药物是乳腺癌治疗中之一，广泛应用于乳腺癌的新辅助、辅助及晚期治疗等多个阶段。•节拍化疗是近年来新型的治量密集化疗也在研究和探索中近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的抑制剂单药还是联合化疗，均呈现出较益C新的选择获益点抑制剂尚未在HR阳性晚期广泛研究肿瘤的HER3表达率为30%，而转移癌则高达60%。积极的数据将为HER3-DXd的临床研究和基础比例约为78%已获批的抗Trop-2靶向治疗药物可为CDK4/6抑制剂耐药且多线治疗失败的HR阳性、HER2阴性治疗和免疫治疗和免疫治疗在内的成熟体系。化学治疗新辅助免疫治疗•抗HER3靶向治疗•抗Trop-2靶向治疗19982012抗2020单抗19982012抗2020单抗2013抗2019200720172020芳香化酶抑制剂抗代谢药物DNA抑制剂抗20202018201720172015FDA药物(包括18种小分子、3种单克隆抗体和3种ADC)，超过了任何其他类型的实体瘤。化疗药及内分泌药物在2010年之前占主导地位化疗药及内分泌药物在2010年之前占主导地位微管抑制剂2019来源：Small-moleculeinhibitors,immunecheckpointinhibitors,andmore:FDA-approvednoveltherapeuticdrugsforsolidtumorsfrom1991to2021(2022)AC-T(AC联用紫杉醇)的效果优于TC4(多西紫杉醇/环磷酰胺*4周期)的PFS和AC-T(AC联用紫杉醇)的效果优于TC4(多西紫杉醇/环磷酰胺*4周期)的PFS和OS都优于AC4环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶)化疗方案被应用于乳腺癌患者的联用显著降低复发AC单用TC6 (阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇)非劣于各种TaxAC方案度策略3周给药总生存期乳腺癌化疗标准化现代方案建立的主要前瞻性试验如下图所示CMFCMF(03年17年06年ACAC4 (阿霉素/环磷酰胺*4周期)化疗方案的治疗效果与CMF等效节拍化疗节拍化疗是近年来新型的治疗模式2年ESMO年会上，METEORA-II研究报告了口服长春瑞滨+环磷酰胺+卡培他滨(VEX)节拍化疗对比紫杉醇(P)周疗一线或二线治疗ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌S案，为节拍化疗增添了新的循证医学证据。2022年CSCO乳腺癌指南中还增加了SYSUCC-001研究的介绍，即卡培他滨节拍化疗的强化模式研究提示三阴性乳腺癌患者标准化疗后继续一年的卡培他滨节拍化疗可降低患者的复发风险。剂(靶向药物)联合内分泌治疗与单纯的内分比显著提高了晚期乳腺癌的疗效。靶12/30/1977他莫昔芬(Nolvadex)阿斯利康激素受体调节剂已撤市tcancer剂(靶向药物)联合内分泌治疗与单纯的内分比显著提高了晚期乳腺癌的疗效。靶12/30/1977他莫昔芬(Nolvadex)阿斯利康激素受体调节剂已撤市tcancerarms剂剂10/21/1999依西美坦(Aromasin)辉瑞芳香化酶抑制剂ER-positiveearlybreastcancer素受体调节剂内分泌+靶向药(内分泌+靶向药(CDK4/6抑制剂)联合治疗17年15年15年 SERD(如氟维司群)的上市。+TAM(他昔莫芬)/AI(芳香化酶抑制剂)早期HR+中高危乳腺癌的金标准利柏西利、阿贝西利也获FDA批市市内分泌药物治疗HER-/HR+乳腺癌。CDK4/6抑制依西美坦为代表)和雌激素受体下调剂药物FDAFDA批准时间成分词(商品名)OA02/03/2015哌柏西利(Ibrance)辉瑞CDK4/6抑制剂靶向药02/03/2015哌柏西利(Ibrance)辉瑞CDK4/6抑制剂靶向药metastaticbreastcancer与内分03/13/2017利柏西利(Kisqali)诺华CDK4/6抑制剂HR-positive,HER2-negativebreastcancer泌联用09/28/2017阿贝西利(Verzenio)礼来CDK4/6抑制剂HR-positive,HER2-negativebreastcancer入组N=222RIGHTChoice研究既往针对伴有症状性内脏转移或内脏危象的HR+晚期入组N=222RIGHTChoice研究既往针对伴有症状性内脏转移或内脏危象的HR+晚期究的成果将有助于治疗相较于联合CT显著延长了HR+/HER2-晚期乳PFS个月之久(24.0个月vs结果公布于2022SABCS会议抑制剂霸主地位、动摇化疗在内脏危象人群e抑制剂霸主地位、动摇化疗在内脏危象人群CDK4/6中治疗地位的一项关键研究。来源：张剑教授：“内分泌+”时代HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新进展(2022)；Insight数据库研究研究2.2乳腺癌-「内分泌+」治疗近期重磅研究研究研究口服SERD口服SERD药物CamizestrantSERD再现曙光。会议中多项重磅研究发布使得口服前唯一一项口服SERD究结果证明在既往内分泌治疗联合腺癌(MBC)SERENASERENA-2iiCDK4/6iCAPItello-291研究乳腺癌患者在接受一线内分泌治疗或KCAPItello-291研究乳腺癌患者在接受一线内分泌治疗或K基础上联用泛AKT抑制剂Capivasertib能显著改善芳香化酶抑制剂(AI)耐药的绝经后HR+/HER2-晚期本研究在总体患者和AKT通路变异的患者中，Capivasertib联合氟维司群相较于氟维司群单药治疗能为其带来具有统计学显著性和有临床意义的PFS改者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗、基线时是否案有望成为这部分患者的有效治疗选择。源：张剑教授：“内分泌+”时代HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新进展2022；Insight数据库；阿斯利康官网12年13年19年Kadcyla12年13年19年Kadcyla罗氏)Enhertu一三共/阿斯利康)个HER2ADC药物获批上市Kadcyla成为疗法的首选方案。联用组与紫杉醇组的无进展生存期分别为：6.7FDA的批准上市醇治疗HER2vs2.5月关于Enhertu及Kadcyla等ADC内容，可参见Insight数据库《抗体偶联药物(ADC)报告——繁荣中的隐忧》。除了晚期HER2乳癌的治疗外，抗HER2治疗已经提前至HER2阳性乳癌的新辅助、辅助和辅助后的巩固治疗。FDAFDA批准时间成分词(商品名)成分词(商品名)OAastaticbreastcancer妥珠单抗(Kadcyla)(Nerlynx)德曲妥珠单抗(Enhertu)三共genza年年19年CDK4/6抑制剂)获FDA年年19年CDK4/6抑制剂)获FDAHERHERHR+的绝经后晚期乳腺癌的一线治位PFS为10.2奥拉帕利03/13/2017利柏西利(Kisqali)诺华CDK4/6抑制剂HR-positive,HER2-negativebreastcancer09/28/2017阿贝西利(Verzenio)礼来CDK4/6抑制剂HR-positive,HER2-negativebreastcancerst15年月FDA批准时间FDA批准时间OA个月，晚期转移性三阴性乳腺癌TNBC的一线疗法主要是化疗。近年来已获批的PD-1/PD-L1免疫治疗为TNBC个月，晚期转移性三阴性乳腺癌TNBC的一线疗法主要是化疗。近年来已获批的PD-1/PD-L1免疫治疗为TNBC治疗加速批准戈沙妥珠单抗(Trodelvy)用于既往已接受过线治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者拓达维®(戈沙妥珠单抗)是一款同类首创的抗体偶联药物，靶点为Trop-2受体，这是一种在许多类型肿瘤(包括超过的乳腺癌和膀胱癌)中均过度表达的细晚晚期TNBC的中位OS是10-13提供了新的选择。针对TNBCR胞表面抗原。拓达维®专门有一个可与有效载荷拓扑异构酶I抑制剂SN-38相连的可水解连接子。这种独特的设计保证了在TropRü2019年3月8日，FDA加速批准阿替利珠单抗(Tecentriq)联合白蛋白结合型紫杉醇用于PD-L1阳性不可切除的局部晚期或转移性TNBCTNBC患者(肿瘤表达ü2020批准帕博利珠单抗(Keytruda)与化疗联合用于局部复发性不可切除或转移性PD-TNBC患者(肿瘤表达新辅助治疗是乳腺癌整体治疗的重要部分，对适宜行新辅助治疗的乳腺癌患者采用术前全身治疗新辅助治疗是乳腺癌整体治疗的重要部分，对适宜行新辅助治疗的乳腺癌患者采用术前全身治疗，使肿瘤体积缩小、分期降低，从而使不可手术的乳腺癌患者获得CSCO版)对新辅助/辅助治疗专业术语进行了规范(下左图)，对新辅助治疗的适应症及各类型乳腺癌新辅助治疗进行了不同证据级别的推荐(具体可参考《CSCO乳腺癌指南(2022版)》。在卫健委发布的《乳腺癌诊疗指南版》中对新辅助化疗方案的选择进行了介绍(下右图)新辅助化疗方案的选择2.4乳腺癌新辅助治疗乳腺癌治疗的不同阶段治疗•术前完成的治疗包括：新辅助(又称：诱导治疗、术前新辅助治疗)•术后治疗包括：辅助治疗；辅助治疗的后续强化治疗：是指在完成标准的辅助治疗后接受的治疗•复发转移治疗包括：解救治疗；解救治疗后的维持治疗、巩固治疗①对于HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者：有降期或保乳等需求的，优先推荐辅助化疗提前到新辅助阶段R治疗早期评价治疗疗效，并通过术后是否病理完全缓解制定升/降阶梯辅助治疗案或非蒽环方案联合曲妥珠单抗±帕妥珠单抗进行新辅助治疗。加用帕妥珠单抗会进④对于三阴性乳腺癌患者，新辅助推荐含蒽环类和紫杉类的常规方案。铂类可作为决策加铂类应该权衡潜在的获益与伤害。对于有心脏基础疾患的患者，可以考虑单纯荐在该类患者新辅助治疗中添加免疫检查点抑制剂2022年10月在国内获批TNBC新辅助适应症CSCOCSCOBCCSCOInsight数据库2.5乳腺癌药物销售数据乳腺癌药物历年销售数据80007000600004000300020000百万美元6831 Ibrance,5437全球首款获批用作癌症疗法的CDK4/6抑制剂 Ibrance,54374960 ta41184159针对HER ta41184159 Herceptin,2944针对HER2靶点的单抗药 Herceptin,2944 nparza全 nparza Kadcyla,2166 Kisqali7HER2-ADC Kadcyla,2166 Kisqali7 Enhertu,732 Enhertu,732y480sasa492020年329PI3Kα抑制剂(诺华)2015年2017年2019年2012年2021年2015年2017年2019年2012年2021年2013年2014年2016年注：数据根据年报披露数据整理，多家企业共同销售数据未做叠加BC适应症获批时间差(月)中国BC*获批时间境外BC获批时间中国获批BC适应症获批时间差(月)中国BC*获批时间境外BC获批时间中国获批BC类型最高状态成分类别研发机构药品成分26中国：批准上市2022-06-07全球：批准上市2020-04-22抗体偶联物 (ADC)2022/6/7NBC达尔西利中国：批准上市2021-12-3112/31-化药戈沙妥珠单戈沙妥珠单抗优替德隆中国：批准上市2021-03-112021/3/11-乳腺癌化药中国：批准上市2020-12-29全球：批准上市2017-09-282020/12/292017/9/2840HR+、HER2-化药伊伊尼妥单抗中全国：批准上市2020-06-17球：无进展17-HER2+单特异性抗体奈拉替尼1中全国：批准上市2020-04-27球：批准上市2017-07-172020/4/272017/7/1734HER2+化药恩美曲妥珠单抗中国：批准上市2020-01-21全球：批准上市2013-02-222020/1/212013/2/2284HER2+抗体偶联物 (ADC)*BC(乳腺癌)12018年北海康成宣布与PumaBiotechnology签署协议获得NERLYNX®在中国大陆、台湾、香港和澳门进行开发和商业化的独占许可协议。：Insight数据库，数据截止时间2022年12月：Insight数据库，数据截止时间2022年12月研发机构药品成分最高BC适应症获批时间差(月)中国BC获批时间境外BC获批时间中国获批研发机构药品成分最高BC适应症获批时间差(月)中国BC获批时间境外BC获批时间中国获批BC类型成分类别状态中国：批准上市2019-07-12全球：批准上市2010-11-1512艾立布林乳腺癌化药22010/11/15105抗中国：批准上市2018-12-17全球：批准上市2012-06-0812/172012/6/8单特异性抗体中国：批准上市2018-08-1212-化药中国：批准上市2018-07-31全球：批准上市2015-02-03312015/2/32化药博利珠单抗中国：批准上市2018-07-20全球：批准上市2014-09-042022/11/711/13NBC单特异性抗体003乳腺癌PROTAC研发图片来源：XVIVOOTAC合靶间通过Linker相连。虽虽然单抗、ADC (2)PROTAC分子一端结合靶蛋白(POI被细胞内的蛋白酶体识别并降解，且分子被释放后可继续发挥作用。不需要有直接抑制靶蛋白的活性。PROTAC技术发展及展望PROTAC技术发展阶段(右图)： 也不断增多(左图上)。 (2)2019-2020：临床转化阶段。标志性的PROTAC化合物ARV-110和ARV-471进入临床I期阶段，且获得临床结果验证。 IIPastpresentandfuture来源：PROTACtargetedproteindegraders:thepastisprologue(2022)针对乳腺癌治疗的PROTACs研究进展(2020)kerE获得kerE获得羟基他莫昔芬-计的PROTACER蛋白的降解效好。ER靶点PROTAC。ERPROTAC分子AC682FDA批准并启动I期临临床。HR+/HER2-型乳腺癌患者最普遍(人群占比70%),其中雌激素受体ER是重要靶点，针对该靶点，设计了一系列的PROTAC化合物ACARV-471进入Ⅰ期临肿瘤活性以及良好的安全。ARV-471是乳腺癌领域第入临床阶段的PROTAC。OTACOTACI(n=71)的CBR为38%，在ESR1。将获得•2021年7月22日，辉瑞与Arvinas将获得商业化降解剂Arvinas进行年8主主要纳排标准ARV-471RANDOMIZE1:1首要终点指标PFSbyBICRin次要终点指标OS,ORR,DORFulvestrantintramuscularlyonDays1and15ofCycle1andthenonDay1ofeachcyclestartingfromC2D1(28-daycycle),CBRAEs3期VERITAC-2试验设计•Womenormen>=18yearsER+/HER2-breastcancergressionduringorstlineoftherapy•