赫赛汀辅助治疗-BCIRG006-20121019lm

BCIRG006

研究进展声明

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医学科学联络官(MSL)：联系方式参见本幻灯片最后一页。研究背景曲妥珠单抗辅助治疗能改善HER2阳性乳腺癌生存以蒽环类为基础的联合治疗方案证实与心脏毒性关联评价曲妥珠单抗联合一个新的非蒽环类方案的有效性和安全性SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83研究终点主要研究终点无疾病生存期（DFS）次要研究终点总生存期（OS）毒性反应生活质量（QOL)预测疗效的病理和分子标记物荧光原位杂交（FISH)的HER2-neu胞外结构域分级水平预测患者治疗结果SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83有关研究的历程BCIRG006试验开始MoreToCome2001年2005年2005SABCS1st中期分析中位随访23个月(SlamonD,etal.abstA-1)2006年2006SABCS

2nd中期分析(SlamonD,etal.abst52)2007年2011ASCO报导淋巴结阴性曲妥珠单抗治疗效果(ValeroV,etal.

abst553)2011年TOP2A分析(Press,etal.abstA-1045)2007SABCSQoL分析

(AuHJ,etal.abst3064)2009年2009SABCS

3td中期分析(SlamonD,etal.

abst62)2011NEJM报导中位随访65个月心脏安全性评价（SlamonD,etal）正式发表SABCS,美国圣安东尼乳腺癌会议QoL,生活质量ASCO,美国临床肿瘤学会NEJM,新英格兰医学杂志研究的意义确立了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗的地位，尤其在心脏全面安全的情况下评估曲妥珠单抗辅助治疗的获益情况。SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83研究方案SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-834xAC

60/600mg/m24x多西他赛100mg/m26x

多西他赛/卡铂75mg/m2 75mg/m2

或

AUC61年曲妥珠单抗治疗1年曲妥珠单抗治疗ACTACTHTCHHER2阳性(FISH)n=3222淋巴结阳性和淋巴结阴性高危

早期乳腺癌AC,多柔比星＋环磷酰胺T,多西他赛

C,卡铂H,曲妥珠单抗FISH,荧光原位杂交AUC,曲线下面积(n=1073)(n=1074)(n=1075)BCIRG006:关键入组标准组织学确认的乳腺癌在入组的60天内明确手术治疗分期T1‒3,N0或N1,M0检测6个淋巴结中1个为阳性 或者检测6个淋巴结中均阴性同时前哨淋巴结活检阴性，且至少存在下列一项危险因素肿瘤大小>2cmER和PgR阴性组织学和/或核分级为2-3级年龄<35岁FISH检测示HER2阳性年龄18-70岁Karnofsky评分>80未接受过针对乳腺癌的系统疗法或放疗ER,雌激素受体PgR,孕激素受体FISH,荧光原位杂交BCIRG006:研究终点和分析主要终点DFS局部/区域/远处复发第二原发浸润性癌症任何原因死亡

次要终点OS安全性预示有效性的病理及分子标记物BCIRG006:患者特征(1)SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-83患者,%AC→T

(n=1073)AC→TH

(n=1074)TCH

(n=1075)年龄<50岁525254Karnofsky评分100807980乳房切除术606360放疗（RT）686769激素疗法515151AC,多柔比星＋环磷酰胺T,多西他赛

C,卡铂H,曲妥珠单抗BCIRG006:患者特征(2)SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-83患者数,%AC→T

(n=1073)AC→TH

(n=1074)TCH

(n=1075)淋巴结阳性数029292913383839410222423>1011910肿瘤大小,cm≤2413840>2且≤5535554>5676ER+和/或PgR+545454AC,多柔比星＋环磷酰胺T,多西他赛

C,卡铂H,曲妥珠单抗ER,雌激素受体PgR,孕激素受体各时期疗效分析患者转向治疗情况2005年4月，曲妥珠单抗的疗效结果宣布后,患者允许交叉选择接受曲妥珠单抗治疗23/1073患者(2.1%)随机从对照组（AC→T）转向接受曲妥珠单抗治疗1050/1073患者(97.9%)保留在AC→T组，进行持续的DFS、OS和安全性比较SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62交叉换药治疗较少能明确评估曲妥珠单抗的获益AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛DFS,无病生存期OS,总生存期疗效分析情况1st/2nd/3rd计划的疗效分析（截止日期2005.6.30/2006.11.01/2009.10.16)中位随访时间：23/36/65个月322/462/656DFS事件（42%的其他事件）乳腺癌复发第二原发性恶性肿瘤死亡84/185/348死亡（88%其他死亡）SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62DFS,无病生存期各组DFS情况AC→TN=1,073AC→THN=1,074TCHN=1,075DFS事件总数147/192/25777/128/18598/142/214在1st计划分析在2nd分析在3rd分析转移事件113/143/18852/93/12467/98/144SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62P<0.001P=0.002P=0.21AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗DFS,无病生存期BCIRG006:5年随访时的DFS

（第3次中期分析）SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83无病生存(%)ACTH

TCH

ACTn1074

1075

1073事件185

214

2572040608010001234650ACTH

TCH

ACTHR0.64

0.75

1(ref)95%CI0.53‒0.78

0.63‒0.90

−P值<0.001

0.04

−两种包含曲妥珠单抗的治疗方案均获得显著的DFS获益AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗DFS,无病生存期HR,比值比84%

81%

75%各组死亡情况AC→TN=1,073AC→THN=1,074TCHN=1,075任何原因引起的死亡总数36/80/14120/49/9428/56/113在1st计划分析在2nd分析在3rd分析乳腺癌死亡33/69/12219/44/8321/47/97SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62P<0.001P=0.038P=0.14AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗BCIRG006:5年随访时的OS

（第3次中期分析）SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-832040608010001234650生存

(%)ACTHTCHACTACTH

TCH

ACTn1074

1075

1073事件94

113

141HR0.63

0.77

1(ref)95%CI0.48‒0.81

0.60‒0.99

−P值<0.001

0.038

−长期随访显示，曲妥珠单抗治疗的OS获益显著AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗OS,总生存期HR,比值比92%

91%

87%5年随访时疗效终点总结SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83185vs2570.64(0.530.78)事件数

曲妥珠单抗

vs对照组HR

(95%CI)214vs2570.75(0.630.90)0.00.51.01.5DFSOSAC→THTCHAC→THTCH94vs1410.63(0.480.81)113vs1410.77(0.600.99)HR(95%CI)倾向于含曲妥珠单抗组倾向于对照组P值

<0.0010.04<0.0010.038基于蒽环类和非蒽环类为基础的曲妥珠单抗联合方案有持续临床获益AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗DFS,无病生存期OS,总生存期HR,比值比第3次中期分析

——淋巴结阴性患者的DFSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗DFS,无病生存期HR,比值比患者事件数危险比（95%可信区间）DFS率

(%)第3次中期分析

——淋巴结阴性患者的OSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗OS,总生存期HR,比值比OS率

(%)患者事件数危险比（95%可信区间）第3次中期分析

——淋巴结阳性高风险（node≥4)患者的DFSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗DFS,无病生存期HR,比值比患者事件数危险比（95%可信区间）DFS率

(%)第3次中期分析

——淋巴结阳性高风险（node≥4)患者的OSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗OS,总生存期HR,比值比患者事件数危险比（95%可信区间）OS率

(%)疗效分析小结曲妥珠单抗可与蒽环类或非蒽环类为基础的治疗方案联合，临床选择灵活HER2阳性乳腺癌患者1年曲妥珠单抗辅助治疗显著提高DFS和OS5.5年随访，有持续显著的DFS和OS获益DFS,无病生存期OS,总生存期安全性分析3/4级非血液学不良事件SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83*据统计显著较少的事件事件,%AC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056关节痛3.23.31.4*肌痛5.25.21.8*疲劳7.07.27.2手-足综合征1.91.40.0*口腔炎3.52.91.4*腹泻3.05.65.4恶心5.95.74.8呕吐6.16.73.5*月经不调27.024.326.55年随访，3/4级非血液学不良事件发生率低AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗3/4级血液学不良事件SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83事件,%AC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056嗜中性白血球减少症63.371.565.9*白细胞减少症51.860.348.2*发热性中性粒细胞减少9.310.99.6中性粒细胞减少感染11.111.911.2贫血2.43.1*5.8血小板减少症1.62.1*6.1白血病0.60.10.15年随访，3/4级血液学不良事件发生率相似*据统计显著较少的事件AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗心脏死亡和慢性心力衰竭

(独立审查小组评估)SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83

事件,nAC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056心脏相关死亡1st分析(23个月)0002nd

分析

(36个月)0003rd

分析

(65个月)0003/4级心脏左心室功能1st分析(23个月)31742nd

分析

(36个月)42043rd

分析

(65个月)7214P=0.0121P<0.001长期随访心力衰竭（CHF）报告无增加AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗心脏安全性分析

——相对LVEF下降>10%的患者AC→TN=1,018AC→THN=1,042TCHN=1,031患者数91/102/114180/189/19482/89/97%9/10/1117/18/198/9/9在1st计划分析在2nd分析在3rd分析SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83P<0.001P=0.19P<0.001LVEF,左心室射血分数AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗BCIRG006第3次中期分析

---心脏安全性

SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83随着时间推移，LVEF的变化得以解决LVEF,左心室射血分数AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗安全性小结AC-TH和TCH两联合方案耐受性均好疗效相似情况下，非蒽环类TCH方案比AC-TH方案的不良事件发生率较低，风险效益更优TCH方案急性毒性作用较少，心脏安全性方面更好AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗总结HER2阳性乳腺癌患者1年含曲妥珠单抗的联合辅助治疗方案显著提高DFS和OS，心脏不良事件的发生率极低使用曲妥珠单抗和非蒽环类的联合化疗方案（AC-TH和TCH)治疗，在高、中风险人群中DFS和OS中均有显著优势，两治疗方案间获益相近TCH方案的急、慢性毒副作用，在血液学中性粒细胞下降及心脏安全性方面优于AC-TH方案亚组分析表明HER2阳性乳腺癌患者，无论淋巴结阴性或淋巴结阳性，曲妥珠单抗治疗都能持续长期获益AC,多柔比星+环磷酰胺T,多西他赛C,卡铂H,曲妥珠单抗DFS,无病生存期OS,总生存期简明处方资料[药品名称]通用名：注射用曲妥珠单抗商品名：赫赛汀®Herceptin[适应症]本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。[用法用量]本品可以采用每周方案和每三周方案。每周方案：初次负荷量为4mg/kg，静脉输注90分钟以上，随后每周用量为2mg/kg。每三周方案：初始负荷量为8mg/kg，随后每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。[不良反应]发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、充血