抗抑郁药的相互作用及合理应用

抗抑郁药的相互作用及合理应用郑州大学一附院宋学勤博士必须重视抑郁症的防治WHO统计，2002年全球抑郁症患者达3.4亿，发生率为3.1%；其中重症抑郁症患者已达8,900万抑郁症目前已成为世界第四大疾病，到2020年可能成为仅次于心脏病的第二大疾病中国的抑郁症患者估计2,600万，且95%未得到应有的、科学合理的治疗抑郁症终生患病率为15%抑郁症最终10~15%死于自杀；中国每年约25万抑郁症使国家GDP每年损失2~5%抗抑郁药发展迅猛经历50余年，抗抑郁药有了很大发展，从MAOIs（第一个是1950年上市的异丙烟肼）-TCAs-SSRIs-SNRIs（Serotonin-norepinephrine

reptakeinhibitors）-NaSSAs（Noradrenergicandspecificserotonergicantidepressants）-NRIs（Norepinephrinereuptakeinhibitors）-NDRIs（norepinephrine-dopaminereuptakeinhibitors）等等；虽然类别、品种很多，但在全球普遍应用的仍是SSRIs的5朵金花；迄今，抗抑郁药仍系高风险类药物，包括新近报告SSRIs可增加非胃肠道出血、骨质疏松（尤其老年人）、低钠血症、锥外症状、肝损伤以及自杀事件；未来研发新抗抑郁药之目的：维持或增强疗效；增加治疗指数；改善耐受性；减少药物相互作用。SSRI的特点小结（优点）疗效与三环类相当起效时间1-3周或以上

除5-HT外对其他受体几乎没有影响，因此副作用少不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发EP对心脏没有毒性，用于心脏病人较安全大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次过量服用安全性较大SSRI的特点小结（缺点）因为激动5-HT2受体，影响性功能,长期用药时依从性受影响因为激动5-HT3受体，产生恶心、呕吐、食欲下降等副反应，刚开始用药时尤其明显某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，会干扰不少抗精神病药物和三环类药物以及某些躯体疾病治疗药物的代谢对抑郁症的疗效尚未突破，对严重抑郁或伴自杀的病例的疗效存在个体差异多数抑郁症患者需联合用药在全球处方量最多的10种药物中，抗抑郁药占3种在全部抑郁症患者中

只有35%患者应用1种抗抑郁药物

41%使用2种

7%使用3种或者3种以上药物50岁患者50%使用4种药物（司天梅教授）65岁患者每日可用8种不同药物

合并用药的目的和意义提高药物的疗效减少药物的某些副作用延缓机体耐受性治疗多种或复杂的病症合并用药可能带来的风险药物相互作用降低依从性

增加不良反应增加住院风险和治疗成本联合用药、药物相互作用的定义联合用药同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物。药物相互作用由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应(药物相互作用或药物交互作用)药物相互作用的分类

药物相互作用(Drug-drugInteractions，DDI)分为药效学相互作用和药代学相互作用两大类药效学相互作用：组织对另一药物的敏感性或反应性发生改变药代学相互作用：药物吸收、分布、代谢或排泄变化，由此改变受体部位药物的有效量和持续时间，从而使药物效应强度及持续时间改变，而药理效应的类型并不改变

药代学与药效学相互作用的区别Pharmacokinetics（PK）-研究剂量与药物浓度的相互关系，同时研究生物过程对药物的影响以及这些过程受药物作用的影响。Pharmacodynamics（PD）-涉及各种药物浓度与药理作用相互关系的原则。药物相互作用如何影响治疗？受变药物进入血液到达受体作用部位产生疗效清除促变药物（肇事药物）药效动力学PD药代动力学PK药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应药物相互作用的结果合用药物的数量与药物不良反应的发生率呈正相关1.合用1－5种药物时，不良反应发生率为3.3％－18.6％；2.合用6种以上药物时，不良反应增至19.8％－81.4％。药物相互作用的结果即使合并应用各药的剂量均为治疗量，由于单种药物固有不良反应的累加或由于药物相互作用的可能性相应增加，必然会增加药物的不良反应，尤其是：

抗高血压药、强心甙类、抗心律失常药、抗精神病药、抗凝血药……

药效学方面药物相互作用

药物效应的协同作用

药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物效应的拮抗作用

药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。定义：是指一种药物使另一种并用药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生变化。具体的讲：一种药物引起另一种药物在吸收、分布、代谢（生物转化）或排泄变化，改变后一种药物在靶受体的有效量和持续时间，从而影响其效应的强度及持续时间，但药理效应的类型不改变，可导致基本参数改变：如生物利用度、蛋白结合率、达峰时间、半衰期、血药浓度监测：可通过监测病人的临床表现或血浆药物浓度，来预测药代动力学相互作用。药代学药物相互作用药代学相互作用的分类

药代学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性药物相互作用（MetabolicDrugInteraction，MDI）发生率最高，约占药代学相互作用的40%PharmacokineticinteractionAbsorptionProteinMetabolicRenalRateExtentFreedrugBounddrugEnzymeinductionEnzymeinhibitionExcretionincreasedExcretiondecreaseDisplacementinteractionsDecreaselevelsIncreaselevelsDecreaselevelsIncreaselevels细胞色素P450酶细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶(亚铁血红素－硫醇盐蛋白的超家族蛋白酶)；参与许多内源性/外源性物质代谢，对维持体内环境平衡、神经内分泌功能正常起着重要作用。细胞色素P450酶命名：40％同源:同一家族(CYP1)55％同源——同一亚族(CYP1A)亚型(CYP1A2)等位基因(CYP1A2*2)P1A2CytochromeP450族亚族分子种类CYCYP450酶的分布和作用药物代谢的主要场所是肝脏，次为小肠壁；CYP450中重要的是CYP3A4，CYP2D6，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2A6，CYP2E1，参与了近96%药物的代谢；其中约60%以上是由CYP3A4代谢各种药酶所占比重和作用大小如下图药代学药物相互作用：代谢底物：通过酶系统代谢的药物诱导剂：增强CYP酶活性的分子，它能通过DNA介导而增强CYP同功酶的合成。抑制剂：位于酶活性位置的分子，它能即刻阻断酶与其它分子的结合。分子可以仅仅是底物、诱导剂或抑制剂，也可以既是底物又是抑制剂，或者既是底物又是诱导剂，同样它也可以具有各种混合的作用，甚至它在一种酶中具有抑制剂的作用，而在另一种酶中具有诱导剂的作用.细胞色素P450酶系统酶抑制剂：如氟西汀，帕罗西汀底物无法正常代谢，浓度成倍升高底物CMY450酶代谢正常清除酶诱导剂：如苯妥因、卡马西平等底物加快代谢，浓度下降，达不到治疗需求药酶代谢的特点一种药物可以是一种药酶的底物，也可以是多种药酶的底物一种药酶可以代谢多种药物一种药物既可以是某一药酶的底物，也可以是该药酶的诱导剂，如帕罗西汀、利福平、乙醇等。有些还可以产生自身诱导（Autoinduction）而加快代谢，易发生耐受性，需增加剂量药酶代谢的特点一种药物既可以是某一药酶的底物，也可以是该药酶的抑制剂，有些药物还可以发生自身抑制（Autoinhibition）从而产生非线性动力学特点，最常见的是帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明及红霉素，需减少剂量；一种药物可以是某药酶的抑制剂，但却不是该药酶的底物，如奎尼丁，它是一种重要的CYP2D6的抑制剂，但却是CYP3A4的底物不同人种，药酶具有基因多态性，使药物代谢复杂化临床最重要的四个CYP450酶CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4个药酶；上述4种CYP占药物代谢的约90%-CYP3A4约占60%-CYP2D6约占30%，是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶个体差异范围一般为4~10倍仅CYP2D6在欧洲人群中就有48种，等位基因已发现53个人人应持有“基因身份证”关于基因多态性

P450的基因（遗传）多态性（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6

目前分为四种表型：正常代谢型（ExtensiveMetabolizer，EM，占75-85%）活性缺乏型（PoorMetabolizer，PM，占5-10%）超速代谢型（Ultrarapid

Metabolizer，UM，占1-10%）中间代谢型（IntermediateMetabolizer，IM，占10-15%）（此型介于EM与PM之间）在人群中有>1%人群发生基因变异即称为基因多态性基因的表现-基因多态性由2个野生型（wild-type）等位基因（alleles）编码的“正常的”CYP450,又称为纯合子广泛（快）代谢型酶（homozygousextensiveMetabolizers；homozygousEM）由2个变异型等位基因（Variantalleles）编码的“无活性或缺失的”CYP450，即称为又称为纯合子慢性代谢型酶（PoorMetabolizer；PM）由1个野生型和1个变异型等位基因编码的P450，功能欠完整，即为中间型代谢酶（intermediateMetabolizers；IM），又称为杂合子（heterrozygousEM）；一般人群中IM与EM常常不分由多个野生型等位基因编码的CYP450，功能极强，故称超速代谢型酶（Ultrarapid

Metabolizer，UM）SSRIs抑制的CYP450同功酶1,2药物1A22C92C192D63A4西酞普兰+0000去甲西酞普兰000+0氟西汀++++/++++++/++去甲氟西汀++++/+++++++氟伏沙明+++++++++++帕罗西汀+++++++舍曲林+++/++++去甲舍曲林+++/++++CYP同功酶

(离体实验)0=很小或没有抑制;+=轻度;++=中度;+++=强度.Greenblattetal.JClinPsychiatry,1998.Dataonfile,ForestLaboratories,Inc.SSRIs的药代动力学SSRI日剂量（mg）吸收率（%）蛋白结合率（%）半衰期（h）达到稳态时间（天）表现分布容积（L/kg）线性药代动力学CYP代谢酶CYP酶抑制性氟西汀20~8080951~4天>4周20~45非2D6、3A4、2C92D6去甲氯西汀7~15天2D62D6、3A4氟伏沙明50~300947715105非1A2、2D61A2、2C19帕罗西汀20~506495207~143~12非2D62D6舍曲林50~1504498265~720是3A4小西酞普兰10~60约10080366~1014~16是2C19、3A4、2D6无关细胞色素P450酶系统底物丙咪嗪氯丙咪嗪氯氮平奥氮平普萘洛尔茶碱咖啡因抑制剂氟伏沙明西咪替丁口服避孕药甲氧沙林诱导剂吸烟奥美拉唑CYP1A2增高底物血中浓度降低底物血中浓度男性19岁强迫症患者服用氟伏沙明（1A2、2C9和2C19的强抑制,3A4中抑制剂），逐渐加量至200mg/天，疗效及耐受性均良好。患者是习惯性咖啡饮者。一天下午，他与朋友在一家咖啡厅用餐后，还喝了两杯卡布其诺。当天夜里，激动、颤抖使他无法入睡，而且每隔90分钟就要排尿一次，并感到十分口渴。他把这些现象告诉了他的精神科医生。医生建议患者可不换药，条件是以后不能再喝所有含咖啡因（1A2的底物）的饮料。病例分析：CYP1A2细胞色素P450酶系统CYP2C19底物苯妥英钠丙咪嗪阿米替林氯丙咪嗪西酞普兰地西泮吗氯贝胺奥美拉唑抑制剂氟伏沙明氟西汀吗氯贝胺氯丙咪嗪西咪替丁酮康唑特性遗传多态性–AR2%白种人，20%东方人

表达慢代谢诱导剂金丝桃属利福平合用后底物浓度增高停用后底物浓度降低细胞色素P450酶系统CYP2D6底物米氮平文拉法辛三环类抗抑郁药抗心律不齐药Β-受体阻滞剂可待因氢可酮抑制剂氟西汀帕罗西汀R-西酞普兰奎尼丁西咪替丁甲氧异丁嗪奋乃静诱导剂无特性遗传多态性-AR7%白种人，2%黑人+东方人缺乏慢代谢合用后底物浓度增高停用后底物浓度降低

患者女性23岁重性抑郁症氟西汀60mg/d,4周治疗无显效，医生决定换用文拉法辛。停用氟西汀3天后，换用文拉法辛缓释剂150mg/天;3天后患者出现肌阵挛、面红、腹泻和发烧。随即停用文拉法辛，患者转入附近的医院，予退热剂和劳拉西泮治疗，在并发症消失2天后出院。等待4周后，重新试用文拉法辛，4周后抑郁症状缓解病例分析：CYP2D6细胞色素P450酶系统CYP2D6底物米氮平文拉法辛三环类抗抑郁药抗心律不齐药β-受体阻滞剂可待因氢可酮抑制剂氟西汀去甲氟西汀帕罗西汀R-西酞普兰奎尼丁西咪替丁甲氧异丁嗪奋乃静诱导剂无特性遗传多态性-AR7%白种人，2%黑人+东方人缺乏慢代谢药效学：5-HT再摄取抑制药代学:文拉法辛代谢抑制5-HT综合征细胞色素P450酶系统底物多数钙通道阻滞剂大环内酯类抗生素卡马西平西酞普兰氯硝西泮阿普唑仑哌迷清多数他汀类药奎尼丁抑制剂酮康唑奈法唑酮大环内酯类抗生素葡萄油去甲氟西汀诱导剂卡马西平利福平CYP3A4合用后底物浓度增高停用后底物浓度降低不同SSRI的药代动力学比较药物相互作用：易患人群合并多种疾病者；合并使用多种药物者；长期用药者；肝、肾功能不全者；老年人群；艾滋病毒携带者。药物相互作用：应用要点容易发生相互作用的药物：药效强、安全范围小、量效曲线陡的药物:如抗精神病药、抗抑郁剂、细胞毒药物、降压药、降血糖药、地高辛等影响疗效的因素：要区别病理生理因素和药物相互作用个体化因素：基因水平的个体化差异是相互作用出现与否的重要决定因素之一

临床血药浓度监测：用于指导临床用药尤其是联合用药；根据药物效应或血药浓度及时改变剂量或换药，可避免因相互作用导致的不良反应。总血药浓度与游离药物浓度：如果一个药物从其蛋白结合部位被其他药物取代，就会改变血中总药量与非结合药量的关系。此时，血中总药物浓度就难以全面解释临床效应。药物相互作用：应用要点下列方式有助于使药物相互