抗菌药物经验用药的精准化

抗菌药物经验用药的精准化卓超广州呼吸疾病研究所chaosheep@全球重要的耐药菌

中国耐药菌的主要问题革兰阳性菌相对乐观的问题：甲氧西林耐药金葡菌MRSA

相对较小的问题：万古霉素耐药肠球菌属VRE革兰阴性菌肠杆菌科细菌（大肠埃希菌、克雷伯菌属）不易解决的老问题：对头孢菌素的耐药：产ESBL愈演愈烈的新问题：对碳青霉烯类耐药CRE非发酵糖细菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）变化不大的问题：铜绿假单胞菌耐药习惯了的老问题：不动杆菌属耐药ChangesofantiobioticresistanceofbacteriainChinaCHINET&Mohnarindata产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年产ESBL大肠埃希菌(%大肠杆菌)38.951.75556.256.556.250.755.354.0产ESBL克雷伯菌属(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.931.8产ESBL奇异变形杆菌(%奇异变形杆菌)618.116.416.9165.513.820.716.5TheprevalenceofESBLs

inEnterobacterclinicalisolatesinChinaduring2005to2013中国乡村医疗机构耐药菌发生情况MicrobesandInfection(2015),CR-KPNfrombloodinChinain2013ZhuoC,etal.CMI2015,accepted耐药菌：基于微生物的精准化治疗以药物敏感率指导药物选择（正确）敏感率提示可选药物，耐药率提示可排除药物、以药物MIC和耐药机制指导用药（准确）同类药物，MIC越低，体外抗菌活性越强契合PK/PD原则Forestplotdepictingtheriskratios(RR)ofall-causemortalityofpatientswithinfectionwithhigh-MICversuslow-MICGram-negativeisolates.FalagasMEetal.Antimicrob.AgentsChemother.2012;56:4214-4222ESBLs菌株感染治疗1.

碳青霉烯类(严重感染?)2.复合制剂（轻中度感染?)3.头霉素?4.头孢他定？头孢吡肟？4.其他药物？----环丙沙星85%耐药；阿米卡星50%左右耐药。全国产ESBL大肠埃希菌药敏MIC比较抗菌药物产ESBL大肠埃希菌（n=1259）耐药(%)敏感(%)MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)亚胺培南1.197.20.250.5美罗培南0.699.0<=0.06<=0.06厄他培南2.594.8<=0.060.5替加环素0.698.60.250.5黏菌素4.295.011头孢哌酮/舒巴坦14.961.616＞32哌拉西林/他唑巴坦4.489.1232头孢吡肟90.56.3＞32＞32头孢他啶57.733.632＞64头孢噻肟92.66.3＞64＞64头孢曲松94.85.0＞64＞64氨曲南83.516.4＞8＞8阿米卡星8.088.7416左氧氟沙星73.819.516＞16环丙沙星80.716.8＞16＞16米诺环素33.653.94＞16ZhuoC,plosone2014,9(7):e100707与碳氢霉烯相比，TZP治疗ESBL菌血症的生存率仍难逾越--从感染类型与严重程度TZP与碳氢霉烯治疗ESBL的定位

--从病原菌种类对ESBL-EC感染疗效优于其它肠杆菌（肺克）其它耐药机制存在，OXA-30或AmpC合并存在接种效应ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedJanuary13,2015与β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂剂相比,

碳青霉烯治疗产ESBL细菌感染有降低全因死亡率的趋势3一项纳入21个RCT的meta分析报道，与β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂相比，碳青霉烯组治疗ESBL感染有全因死亡率更低的趋势33.VardakasKZ,etal.JAntimicrobChemother.2012Dec;67(12):2793-803.一项针对21项RCT研究的荟萃分析结果显示：不利于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂不利于碳青霉烯类(研究设计见备注)BacteremiaCausedby

ESBL-ProducingEnterobacteriaceae

Mortality%Cefepimegroup(n=33)

LeeNY,KoWCPR,HsuehPR.ClinInfectDis2012October22ESBL对CAZ和FEP都存在适应性耐药的现象CRE/KPC感染的治疗一直是各领域讨论的热点联合治疗是基本认同碳青霉烯的联合从未被忽略观念的博弈方案的优化TreatmentOptionsforCRE/KPC

CombinationTherapyistheMainstream

High-doseandprolonged-infusioncarbapenemtherapyaspartofacombinationregimenforCREwithcarbapenemMICs≤4mg/LCarbapenem-basedcombinationsPluscolistin,tigecycline,oranaminoglycosideColistin-basedcombinationsPlusacarbapenem,tigecycline,oranaminoglycosideTigecycline-basedcombinationsPlusgentamicinorcolistinDouble-carbapenemtherapy=“doripenem+ertapenem”TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.OutcomesofInfectionsCausedbyKPC-KPAccordingtoTreatmentRegimenA:2activedrugswithacarbapenemB:2activedrugs,notacarbapenemC:MonotherapywithanaminoglycosideD:MonotherapywithacarbapenemE:MonotherapywithtigecyclineF:MonotherapywithcolistinG:iInappropriatetherapyTzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.历时4年，5家大型医院661例患者入组对不同类型CRE感染联合治疗疗效评估对不同类型CRE感染联合治疗疗效评估（续）对不同症候CRE感染联合治疗疗效评估对不同耐药状况CRE感染联合治疗疗效评估该文献将碳青霉烯的MIC放宽至8-16CRE所致不同部位感染的治疗推荐OpenForumInfectDis.2015Apr;2(2):ofv050.MICdistributionsof333CRKPisolatesfrombloodin2013inChinaZhuoC,etal.CMI2015,inpressXDR-肠杆菌科细菌的MIC分布（Vitek16卡）TreatmentOptionsforCRE/KPC

CombinationTherapyistheMainstream

High-doseandprolonged-infusioncarbapenemtherapyaspartofacombinationregimenforCREwithcarbapenemMICs≤4mg/LCarbapenem-basedcombinationsPluscolistin,tigecycline,oranaminoglycosideColistin-basedcombinationsPlusacarbapenem,tigecycline,oranaminoglycosideTigecycline-basedcombinationsPlusgentamicinorcolistinDouble-carbapenemtherapy=“doripenem+ertapenem”TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.Double-CarbapenemTherapyfor

Carbapenemase-ProducingK.pneumoniaeBacterialdensitiesofKPC354over24hintheinvitrochemostatmodel(doripenemMIC,4mg/L).ControlErtapenemaloneDoripenemaloneDoripenem-plus-ertapenemComparativeefficaciesofvariousdosingregimensofdoripenemwithorwithoutertapenemagainstKPC354intheinvivomurinethighinfectionmodelAntimicrobAgentsChemother2011;55:3002–4doripenem2gq8h(3-hinfusion)+ertapenem1gq24hHypothesis:KPC’spreferentialaffinityforertapenem,duetotheeaseofhydrolysisvs.thatofdoripenem;thus,ertapenemactsasanKPCconsumerDouble-carbapenemtherapyforPDR-KPN

（碳青霉烯MIC>32）ClinInfectDis.(2014)58(9):1274-1283.1

gertapenemIVdaily,followed1

hourlaterbymeropenem(2g)orimipenem(1g)every8

hoursinfusedover3

hours.高致病性肺炎克雷伯菌K1,K2,K5,,K16,K20,K54,andK57serotypesStringtest\positive警惕：重症感染≠耐药菌感染Clinicalcharacterics1、多见于亚洲，糖尿病患者2、和糖尿病密切相关，男性多3、多为全身系统性感染，常累及肝、肺、眼4、脓肿表现多，多有气腔5、进展快，死亡率高6、多为敏感菌2、7、高效和广谱的抗生素，以及局部引流LancetInfectDis.2012Nov;12(11):881-7

Clostridiumdifficile

Escherichiacoli(O104:H4)

CA-MRSA

---------

由于进展快，死亡高，无论表型如何，碳氢霉烯覆盖很重要，并寻找脓肿灶，外科处理RecommendationsonNosocomialPneumoniacausedbyCR,XDRorPDRAb.ConventionalagentsCarbapenems(imipenem,meropenemanddoripenem)prolongedinfusionplussulbactam(6-8g/d)orsulbactam-containingagentsAlternativeagentsIVcolisin(2MUevery8h)plusIVrifampicin(10mg/kg)orcarbapenemTigecycline

(high

dose)

pluscarbapenemTigecycline(high

dose)

pluscolistinPharmacother2011;12:2145-8.Colistindosing:highdosesAloadingdoseof300to400mgCBAfollowedbyamaintenancedoseof150mgtwice(CID2013;56:398-404)基于CPM的联合治疗时，即使CPM的MIC>32,对死亡率不构成危险因素。CritCareMed2015;43:1194–1204对于多粘菌素耐药的鲍曼不动杆菌感染以碳青霉烯、多粘菌素和舒巴坦的联合治疗的死亡率最低，优于基于替加环素+舒巴坦的联合治疗方案ClinicalInfectiousDiseases2015;60(9):1295–303对于多粘菌素耐药的鲍曼不动杆菌感染替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC≥1mg/LNiWT,

etal.PakJPharmSci.2014;27(3):463-7.MIC<1mg/L时，大、小剂量临床达标率相近MIC≥1mg/L时，小剂量替加环素的临床达标率显著低于大剂量替加环素临床达标率（%）替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC(mg/L)通过蒙特卡罗模型计算临床达标率与MIC间的关系，对多种耐药（MDR）鲍曼不动杆菌感染的院内肺炎进行给替加环素不同剂量治疗的分析(5)AminoglycosideMIC>2mg/l,tobramycinorgentamicin;or>4mg/lamikacin(1)ColistinorpolymyxinBMIC≤2mg/l>2mg/lCMSorpolymyxinBbasedtherapy(a)DoripenemormeropenemMIC(2)doripenemormeropenemMIC(b)Consideraztreonamformetallo-β-lactamaseproducers(b)>8mg/l≤4mg/l(c)>4mg/l≤8mg/l≤4mg/l(c)Carbapenembasedtherapy(d)TigecyclineMICGoto(3)orifA.baumanniigoto(2.1)IfA.baumanniigoto(2.1)+doripenemormeropenem(d)≤1mg/l>1mg/l(3)tigecyclineMIC(f)>1mg/l≤1mg/l(2.1)sulbactamMIC(4)fosfomycinMIC+tigecycline(g)>32mg/l≤32mg/lTigecyclinebasedtherapy(l)Goto(4)(m)>8mg/l≤8mg/lGoto(4)Goto(3)+ampicillin-sulbactamorcefoperazone-sulbactam(e)+fosfomycin(h)≤2mg/l,tobramycinorgentamicin;or≤4mg/lamikacin(6)Rifampicin+aminoglycoside(i)>1mg/l≤1mg/l+rifampicin(j)Addanagenttryingsynergism(k)针对CRE或XDR的联合治疗方案ExpertRev.AntiInfect.Ther.11(12),1333–1353(2013)美罗培南与舒巴坦协同针对CRAB新近研究，舒巴坦作用AB的靶位为PBP1

和

PBP3，而PBP3极少发生变异美罗培南作用AB的靶位以PBP2和PBP1a，而对铜绿假单胞菌以PBP1和PBP3为主两者联合时，即保证对鲍曼的协同性，同时兼顾了对铜绿合并感染的覆盖。AntimicrobAgentsChemother.

2015,59(3):1680-9.

NewMicrobiologica,