斑块逆转与他汀类

斑块逆转与他汀类药物概述斑块与ACS他汀类在逆转斑块中的作用泡沫细胞脂质条纹中间阶段损伤动脉粥样化纤维斑块复合病变破裂

从十几岁开始

从30岁开始

从40岁开始

主要为脂肪积聚平滑肌细胞和胶原栓塞出血内皮功能不全ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,1998冠心病发病自然史

动脉粥样硬化斑块的发生始于内皮损伤动脉粥样硬化斑块的发生和发展内皮损伤炎性细胞进入内皮下单核细胞和淋巴细胞趋化细胞粘附分子表达增加巨噬细胞吞噬氧化LDL指纹和脂质斑块形成泡沫细胞形成LDL颗粒的致动脉粥样硬化作用黏附分子单核细胞内膜血管腔内皮细胞LDLLDLMCP-1巨噬细胞MODIFIED

LDL细胞因子泡沫细胞细胞增殖基质降解生长因子金属蛋白酶ACS是以急性心肌缺血

为共同特征的一组临床综合征Plaque

ruptureStableanginaUAOldtermNon-

Q-waveMIQ-waveACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现CannonCP.JThrombThrombolysis1995;2:205–218.STEMIST段抬高心肌梗死NSTEMI非ST段抬高心肌梗死NewtermUA不稳定心绞痛Circulation.2000;101:598-603.斑块大小与冠脉事件呈正相关多数心肌梗死由轻度狭窄引起Pooleddatafrom4studies:Ambroseetal,1988;Littleetal,1988;Nobuyoshietal,1991;andGiroudetal,1992.

FalkEetal,Circulation,1995.维持斑块的生物学稳定性是治疗的关键狭窄严重时的斑块,急性改变少见轻中度狭窄时的斑块,常为多发性轻中度狭窄时的斑块,引发大多数临床事件

治疗易损斑块--ACS治疗关键斑块生物学特征决定临床结果– T淋巴细胞–巨噬细胞泡沫细胞–激活平滑肌细胞– 正常平滑肌细胞稳定斑块活动性斑块Lumenareaof

detailLumenLipidcoreLipidcore58岁男性患者,有心梗史的血管造影和血管镜影像非犯罪病变处10-12的多个不稳定斑块带有血栓(红色)的犯罪病变(#8)非犯罪病变处1-7的多个不稳定斑块美国心脏病学会.2001;37:1284-1288.多数ACS存在多发性不稳定斑块ACS发生机制ACS大多是由于冠状动脉内粥样斑块不稳定、破裂基础上诱发急性血栓形成所致发生机制EC功能障碍分泌多种因子+斑块内炎性反应内含大量炎性细胞斑块不稳定破裂多种活性物质和组织因子大量释放瀑布样凝血反应内源性外源性局部血栓形成ACS发生概述斑块与ACS他汀类在逆转斑块中的作用他汀类：多方位抗动脉粥样硬化药物降脂作用4S试验降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比传统类降脂药物更为有效降脂外作用抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能并稳定动脉粥样硬化斑块等作用他汀类药物调脂以外的作用独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1减少炎症反应恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应*关于以上4项作用和作用机理，他汀之间有显著的差异他汀类调脂以外作用的循证证据MAAS--辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化的作用IVUS研究--辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化REVERSAL研究--大剂量他汀对动脉粥样斑块的作用MRI研究--辛伐他汀治疗促使动脉粥样斑块逆转CASHMERE--阿托伐他汀对颈动脉内膜中膜厚度的作用随机,双盲,多中心研究,研究在多大程度上、以何种速度降低血脂可以使弥散性和局灶性冠状动脉粥样斑块消退381名冠心病患者随机接受饮食治疗加辛伐他汀20mg/天或饮食治疗加安慰剂治疗观察4年.基线、2年和4年接受定量冠脉血管造影,评估平均及最小管腔直径和平均管腔狭窄EffectOfSimvastatinOnCoronaryAtheroma:TheMulticentreAnti-AtheromaStudy(MAAS）Lancet1994;344:633-38MAAS--辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化的作用40例患有高脂血症，缺血性心脏病，和未接受血管重建的冠脉狭窄不显著的男性ACS患者基线,低脂饮食3个月后接受辛伐他汀40mg/天治疗12个月接受冠状动脉血管内超声（IVUS)检查，评估斑块＋中膜的体积,外弹性膜体积和管腔体积改变RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatinASerialIntravascularUltrasoundStudy.Circulation.2004;110:265-270.IVUS研究

--辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化治疗12个月LDL-C降低

46.3%辛伐他汀能显著缩小斑块体积REVERSAL研究阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P<0.02与基线相比p=0.98与基线比p=0.001JAMA.2004斑块体积变化，%随机、双盲对照设计，502例稳定型冠心病患者随机分为2组，分别应用大剂量阿托伐他汀(80mg/d)与常规剂量普伐他汀(40mg/d)治疗随访18个月，应用IVUS检测冠状动脉粥样硬化斑块体积的变化。IVUSVSREVERSALIVUSREVERSAL入选病人冠心病；TC5.0mmol/l;LDL-C>3.5mmol/l冠脉内狭窄<50％冠心病例数/随访时间40/12个月655/18个月治疗用药ZOC40mgProva40mgVs.Atova

80mg疗效LDL-C：-46.3%TC:-31%LDL-C:-25%Vs-46.3%TG:-7%Vs-20%HDL-C:+6%Vs+3%CRP:-5%Vs-36%主要结果斑块面积较基线显著下降6.3%斑块进展强化组较一般治疗组有显著差别斑块总体积较基线下降0.4%P=NSJAMA.2004JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesionsTwoYears’Follow-UpbyHigh-ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging.Circulation.2002;106:2884-2887.MRI研究--辛伐他汀治疗促使动脉粥样斑块逆转21位无症状,未治疗血脂异常患者,同时有通过超声或MRI确认的动脉粥样斑块(44个主动脉斑块,32个颈动脉斑块),LDL-C>130mg/dl,主动脉斑块≥4.0mm,颈动脉斑块≥2.0mm在基线和每6个月,MRI观察这些患者的斑块,共2年舒降之20-80mg153例有家族性高脂血症的患者经过6周洗脱期，2年辛伐他汀80mg的治疗，通过超声评估颈动脉和股动脉的内膜-中膜厚度的平均变化RegressionofCarotidandFemoralArteryIntima-MediaThicknessinFamilialHypercholesterolemia.ArchInternMed.2003;163:1837-1841国际治疗档案2003;163:1837-1841超声研究--辛伐他汀(80mg)的IMT消退研究CASHMERE

CarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost-MenopausalWomen:aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo研究目的：

评价阿托伐他汀80mg与安慰剂在中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度(cIMT)的作用，疗程12个月研究人群

399例绝经后妇女，年龄≤70岁；LDL-C≥130-190mg/dL(3.37-4.92mmol/L)，TG≤4g/L(4.52mmol/L)，入组前节食六周（随机前一年内采用他汀类药物治疗超过3个月，或者在随机抽样前的6个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究）研究设计

随机、双盲、安慰剂对照、多中心、研究者主导型研究（比利时12个中心；法国54个中心，荷兰3个中心）研究期限

第一例患者于2003年1月17日入组，最后一例患者于2006年7月14日结束观察SimonTetal.,Fundamental&ClinicalPharmacology18(2004)131–138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReportCASHMERE:基线资料安慰剂(n=206)阿托伐他汀(n=192)年龄(岁)57.757.1总胆固醇(mmol/L)6.4966.465甘油三酯(mmol/L)1.3561.351HDLchol(mmol/L)1.7161.738LDLchol(mmol/L)4.1484.108hs-CRP(mg/L)1.932.17cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6981(0.118)P=NSforallPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReportCASHMERE:十二个月时的治疗变化安慰剂(基线)安慰剂(第12月)阿托伐他汀(基线)阿托伐他汀(第12月)治疗差异总胆固醇(mmol/L)6.56.46.54.6p<0.0001甘油三酯(mmol/L)1.361.411.361.08p<0.0001HDL-C(mmol/L)1.721.751.71.77ns(p=0.277)LDL-C(mmol/L)4.183.984.12.36p<0.0001hs-CRP(mg/L)1.932.272.172.46ns(p=0.702)cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6960(0.118)0.6981(0.118)0.7102(0.117)P=0.288(ns)PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport有创无创QCAIVUSMRIIMT辛伐他汀（舒降之）一致的斑块研究证据对动脉粥样硬化斑块一致的治疗益处剂量（d）20mg--40mg--80mg明显优于其它他汀类药物Why等效LDL-C剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀

HDL-C与ApoA-I*:p<0.05;***:p<0.001CurrentMedicalResearchandOpinionVol.17,No.1,2001,43-50辛伐他汀可以显著提高

胆固醇逆向转运功能*:p<0.05ABCA1:ATP-bindingcassetteA1;LXRα=LiverXreceptorαCNT=ControlGroup;DM=DMwithnormolipidemia;DMHL=DMwithuntreatedHyperlipidemia;DMST=DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5-10mg/day相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者,辛伐他汀可以显著提高此类患者胆固醇逆向转运过程中需要的多种生物活性分子的表达JAtherosclerThromb2008;15:000-000辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的HDL2SILHOUETTE研究CURREN