第四章工艺优化

化学制药工艺学药学院李琼

Email:qiongli1123@126.com实验一已知某反应A+B→A-B，加碱会加速其反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品水解。某厂以前加碱1％，反应4小时。现根据经验确定碱量变化范围应该在1％～4.4％。为了取得最好实验结果，对该实验进行优化设计，得到最佳加碱量。某制药厂在试制新药过程中，为了提高原料药的收率，需要考察三个因素，通过调研文献，每个因素均有三个水平。如下：因素A(温度)：A1=80℃,A2=85℃,A3=90℃,

因素B(加碱量)：B1=35kg,B2=48kg,B3=55kg；因素C(催化剂种类)：C1=甲,B2=乙,B3=丙，为了取得最高收率，对实验进行优化设计，得到最佳合成工艺条件。实验二第四章化学制药工艺的优化试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。第四章化学制药工艺的优化试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。除试验实施时的数据必须准确、重复性好外，试验设计和对结果的分析尤为重要。如果试验设计的好，对试验结果分析得法，就能将试验次数减少到最低限度，缩短试验周期，使生产周期达到优质、高产、低消耗、高效益的目的。本节将介绍几种常用的试验设计方法。第四章化学制药工艺的优化

一、单因素试验设计方法如果试验结果仅与某个因素有关，或固定其它因素，只研究一个因素，这些试验可用单因素试验设计方法。若用x表示影响因素，f(x)即为目标函数，它是试验结果与因素之间的数学表达式。如果目标函数只有一个变量，则目标函数是一元函数，单因素试验的目标函数就是一元函数。第四章化学制药工艺的优化如果目标函数在某一区间（a,b)只有一个极点，叫单峰函数，单峰函数的一种特殊函数叫单调函数，它没有极点，随x增大而递增或递减。f(x)abxf(x)abx第四章化学制药工艺的优化（一）二分法主要用于目标函数为单调函数。二分法总是在试验范围的中点取值做试验，然后比较结果，决定下次试验点。试验时先考察范围，然后在考察范围的中间安排试验，若试验的结果满意，则停止试验。如果结果不好，可去掉中点以下的一半试验范围(或去掉中点以上的一半试验范围),在余下的范围内继续取中点试验，直到结果满意为止。第四章化学制药工艺的优化例1：已知加碱会加速某反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品水解。某厂以前加碱1％，反应4小时。现根据经验确定碱量变化范围在1％～4.4％，得下面试验结果，试验号试验点（a+b)/2试验结果下次试验范围（a,b)％1232.281.852.7水解，碱多了结果良好，可加大碱量结果仍良好1～2.71.85～2.7停止第四章化学制药工艺的优化（二）黄金分割法主要用于目标函数为单峰函数。仅知道在试验范围内有一个最佳点，再大些或再小些试验结果都不好，目标函数为单峰函数，一般用黄金分割法，也称为0.618法。本法是在试验范围（a,b)内，将第一个试验点x1设在0.618位置上，而第二个试验点x2是x1的对称点。第四章化学制药工艺的优化X1＝a+0.618(b-a)X2=a+b-X1abX2X1然后比较两次试验结果，用f(x1)、f(x2)表示。若f(x1)比f(x2)好，则最好的试验点在(x2,b)之间，因而划掉(a,x2)，第三次试验安排在x1的对称点上。X3=x2+b-X1bX2X1X3第四章化学制药工艺的优化若f(x1)不如f(x2)好，则最好的试验点在(a,x1)之间，因而划掉(x1,b)，第三次试验安排在x2的对称点上。X1X2X3aX3=a+X1-x2如此反复，直到结果满意为止。第四章化学制药工艺的优化例2：游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香浓度仅含6.2％，用黄金分割法选择加碱量：固定原料松香100㎏，温度102～106℃，加水100㎏，考察范围9～13㎏，试验结果如下：第四章化学制药工艺的优化下次试验范围/

㎏试验号1234加碱量（㎏）熬制时间/h游离松香/%9＋0.618×（13－9)=11.5620.19＋13－11.5=10.5618.810.5~1310.5＋13－11.5=126皂化10.5~1210.5＋12－11.5=11619.0停止第四章化学制药工艺的优化二、多因素试验设计方法在实际工作中，常常遇到得问题是多种因素对试验结果都有影响，往往难以分清主次，这时多采用多因素试验设计方法。第四章化学制药工艺的优化二、多因素试验设计方法（1）固定其中一个因素在适当的位置，或者放在0.618处，对另外一个因素使用单因素优选法，找出好点（2）固定该因素于好点，反过来对前一个因素使用单因素优选法，选出更好点，如此反复直至找到最佳点。1.等高线法（坐标轮换法）第四章化学制药工艺的优化1.等高线法（坐标轮换法）（1）固定温度于0.618处（2）优选出用量的最佳点A（3）固定用量于点A（4）优选温度最佳点B（5）固定温度于点B（6）再次优选用量最佳点C …………因素1因素22000℃1618℃1000℃1000g2000gABCD例如：有两个因素一个是用量，其范围（1000，2000），另一个是温度，其范围（1000℃，2000℃）。第四章化学制药工艺的优化1.等高线法（坐标轮换法）例3：阿托品是一种抗胆碱药。为了提高产量，降低成本，利用优选法选择合适的酯化工艺条件：根据分析，主要因素为温度于时间，定出其试验范围： 温度：55℃－75℃

时间：30－210分钟第四章化学制药工艺的优化（1）参照生产条件，先固定温度为55℃，用单因素法优选时间，得最优时间为150分钟，其收率为41.6％。（2）固定时间为150分钟，用单因素法优选温度，得最优温度为67℃，其收率为51.5％。（3）固定温度为67℃，用单因素法优选时间，得最优时间为80分钟，其收率为56.9％。（4）再固定时间为80分钟，又对温度进行优选，结果还是67℃。此时试验结束，可以认为最优条件为： 温度：67℃；时间：80分钟。采用此工艺生产，平均收率提高了15％。第四章化学制药工艺的优化2.正交试验设计法在实际研究中，常常遇到得问题是多种因素（3种以上）对试验结果都有影响，往往难以分清主次，这里主要介绍正交试验设计方法。该方法是在20世纪50年代推广使用的，它是在全面试验中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选出的点在其范围内具有“均匀分散”和“整齐可比”的特点。第四章化学制药工艺的优化

“均匀分散”是指试验点均匀的分散在试验范围内，每个试验有充分的代表性。“整齐可比”是指试验结果分析方便，易于分析各个因素对目标函数的影响。正交设计不适用于因素考虑范围宽，需安排水平数多的情况，而主要用于影响因素较多，水平数安排较小的情况。正交设计就是利用正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。第四章化学制药工艺的优化例5:为提高某化工产品的转化率，选择了三个有关的因素进行条件试验，反应温度（A），反应时间（B），用碱量（C），并确定了它们的试验范围：

A：80-90℃

B：90-150minC：5-7%

试验目的是搞清楚因素A、B、C对转化率的影响，哪些是主要因素，哪些是次要因素，从而确定最优生产条件，即温度、时间及用碱量各为多少才能使转化率提高。试制定试验方案。第四章化学制药工艺的优化（一）指标、因素和水平试验需要考虑的结果称为试验指标（简称指标）可以直接用数量表示的叫定量指标；不能用数量表示的叫定性指标。定性指标可以按评定结果打分或者评出等级，可以用数量表示，称为定性指标的定量化第四章化学制药工艺的优化（一）指标、因素和水平试验中要考虑的对试验指标可能有影响的变量简称为因素，用大写字母A、B、C…表示每个因素可能出的状态称为因素的水平（简称水平）第四章化学制药工艺的优化A：A1＝80℃、A2＝85℃、A3＝90℃B：B1＝90min、B2＝120min、B3＝150min

C：C1＝5%、C2＝6%、C3＝7%这里，对因素A、B、C在试验范围内分别选取三个水平第四章化学制药工艺的优化（1）全面实验法：

A1B1C1A2B1C1A3B1C1A1B1C2A2B1C2A3B1C2A1B1C3A2B1C3A3B1C3A1B2C1A2B2C1A3B2C1A1B2C2A2B2C2A3B2C2A1B2C3A2B2C3A3B2C3A1B3C1A2B3C1A3B3C1A1B3C2A2B3C2A3B3C2A1B3C3A2B3C3A3B3C3A1A2A3B3B2B1C1C2C3第四章化学制药工艺的优化全面试验法的优缺点：优点：对各因素于试验指标之间的关系剖析得比较清楚缺点：(1)试验次数太多，费时、费事，当因素水平比较多时，试验无法完成。

(2)不做重复试验无法估计误差。

(3)无法区分因素的主次。例如选六个因素，每个因素选五个水平时，全面试验的数目是56＝15625次。第四章化学制药工艺的优化（2）简单比较法变化一个因素而固定其它因素，如首先固定B、C于

B1、C1，使A变化之，则：

A1B1C1A2A3(好结果)如果得出结果A3最好，则固定A于A3，C还是C1，使B变化，则：

B1A3C1B2(好结果)B3第四章化学制药工艺的优化（2）简单比较法得出结果B2最好，则固定B于B2，A于A3，使C变化，试验结果以C2最好。于是得出最佳工艺条件为A3B2C2。

C1A3B2C2(好结果)C3第四章化学制药工艺的优化A1A2A3B3B2B1C1C2C3简单比较法的试验点简单比较法的优缺点：优点：试验次数少缺点：（1）试验点不具代表性。考察的因素水平仅局限于局部区域，不能全面地反映因素的全面情况。（2）无法分清因素的主次。（3）无法确定最佳分析条件的精度。第四章化学制药工艺的优化正交试验的提出：考虑兼顾全面试验法和简单比较法的优点，利用根据数学原理制作好的规格化表－－正交表来设计试验不失为一种上策。用正交表来安排试验及分析试验结果，这种方法叫做正交试验法。事实上，正交最优化方法的优点不仅表现在试验的设计上，更表现在对试验结果的处理上。第四章化学制药工艺的优化正交试验法优点：（1）试验点代表性强，试验次数少。（2）不需做重复试验，就可以估计试验误差。（3）可以分清因素的主次。（4）可以使用数理统计的方法处理试验结果，提出展望好条件。正交试验（表）法的特点：（1）均衡分散性－－代表性。（2）整齐可比性－－可以用数理统计方法对试验结果进行处理。第四章化学制药工艺的优化

用正交表安排试验时，对于例1－1：A1A2A3B3B2B1C1C2C3123654789用正交试验法安排试验只需要9次试验第四章化学制药工艺的优化

正交表是正交试验工作者在长期工作中总结出来的一种数据表格。正交表用Ln(tq)表示，其中L代表正交设计，t表示水平数，q表示因子，n表示试验次数。（二）正交表第四章化学制药工艺的优化

L8(27)正交表的代号正交表的横行数字码数（因素的水平数）正交表的纵列数（最多允许安排因素的个数）第四章化学制药工艺的优化二水平：L4(23)、L8(27)、L12(211)、L16(215)；

三水平：L9(34)、L18(37)、L27(313)；

四水平：L16(45)、L32(49)；五水平：L25(56)、L50(511)

L9(34)和L8(27)。（二）正交表第四章化学制药工艺的优化正交表的类别

1、等水平正交表各列水平数相同的正交表称为等水平正交表。如L4(23)、L8(27)、L12(211)等各列中的水平为2，称为2水平正交表；L9(34)、L27(313)等各列水平为3，称为3水平正交表。

2、混合水平正交表各列水平数不完全相同的正交表称为混合水平正交表。如L8(4×24)表中有一列的水平数为4，有4列水平数为2。也就是说该表可以安排一个4水平因素和4个2水平因素。再如L16(44×23)，L16(4×212)等都混合水平正交表。第四章化学制药工艺的优化L9(34)正交表试验号因子A因子C因子B因子D123456789111222333123123123123231312123312231第四章化学制药工艺的优化L8(27)正交表试验号因子A因子C因子B因子D1234567811112222112211221122221112121212因子E因子F因子G121221211222112112212112第四章化学制药工艺的优化正交表的特点1、正交表中任意一列中，不同的数字出现的次数相等；表示：在试验安排中，所挑选出来的水平组合是均匀分布的（每个因素的各水平出现的次数相同）

——均衡分散性第四章化学制药工艺的优化正交表的特点2、正交表中任意两列，把同行的两个数字看成有序数对时，所有可能的数对出现的次数相同。表示：任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现的次数相等

——整齐可比性这是设计正交试验表的基本准则

第四章化学制药工艺的优化

正交试验设计法的步骤：（1）找出制表因子，确定水平数。（2）选取合适的正交表。（3）制定试验方案。（4）进行试验并记录结果。（5）试验结果的计算分析。

试验目的与要求试验指标选因素、定水平因素、水平确定选择合适正交表表头设计列试验方案试验结果分析第四章化学制药工艺的优化

例5：为了提高某药物中间体的转化率，选择了三个有关因素进行试验，即反应温度（A)、反应时间（B）、用碱量（C），并确定了它们的试验范围（A,80～90℃;

B：90～150

分钟；C,5%～7%）。试验目的是为了搞清楚因子A、B、C对转化率指标有什么影响，哪些是主要的，哪些是次要的，从而确定最佳工艺条件。（1）找出制表因子，确定水平数对A、B、C三个因子分别确定以下三水平。第四章化学制药工艺的优化水平123温度（℃）时间（min）碱量％80859090120150567因素水平ABC123A1A2A3B1B2B3C1C2C3第四章化学制药工艺的优化（2）选取合适的正交表

选用正交表时，应使确定的水平数与正交表中因子的水平数一致，正交表的数目应大于要考察的因子数。本例中选用正交表。（3）制定试验方案首先进行因子排列，把所考察的每个因子任意的对应于正交表中的各列，然后把每列的数字转换成所对应因子的水平，这样，每一行的三个水平组合就构成了一个试验条件，从上到下就是这个正交试验的方案。第四章化学制药工艺的优化水平组合123456789温度（℃）

A

时间（min）

B碱量％

C808080858585909090

901201509012015090120150567675756试验号A1B1C1A1B2C2A1B3C3A2B1C2A2B2C3A2B3C1A3B1C3A3B2C1A3B3C2第四章化学制药工艺的优化（4）进行试验并记录结果水平组合123456789温度（℃）A

时间（min）

B碱量％

C808080858585909090

901201509012015090120150567675756试验号A1B1C1A1B2C2A1B3C3A2B1C2A2B2C3A2B3C1A3B1C3A3B2C1A3B3C2转化率％315438534942576264第四章化学制药工艺的优化（5）试验结果的计算分析

以例1－1为例分析内容：3个因素中，哪些因素对收益率影响大，哪些因素影响小；如果某个因素对试验数据影响大，那么它对应的哪个水平对提高收益率有利。利用正交表的“整齐可比”性进行分析：进行试验，记录试验结果试验结果极差分析计算K值计算k值计算极差R绘制因素指标趋势图优水平因素主次顺序优组合结论试验结果分析：试验结果方差分析列方差分析表，进行F检验计算各列偏差平方和、自由度分析检验结果，写出结论第四章化学制药工艺的优化结果分析步骤（1）计算Ki值。Ki为同一水平之和。（2）计算各因素同一水平的平均值Ki。注：不考察交互作用的试验结果分析（3）计算各因素的极差R，R表示该因素在其取值范围内试验指标变化的幅度。

R=max（Ki）-min（Ki）第四章化学制药工艺的优化（4）根据极差大小，判断因素的主次影响顺序。R越大，表示该因素的水平变化对试验指标的影响越大，因素越重要。（5）做因素与指标趋势图，直观分析出指标与各因素水平波动的关系。（6）选优组合，即根据各因素各水平的平均值确定优水平，进而选出优组合。

第四章化学制药工艺的优化极差分析法简单明了，通俗易懂，计算工作量少便于推广普及。但这种方法不能将试验中由于试验条件改变引起的数据波动同试验误差引起的数据波动区分开来，也就是说，不能区分因素各水平间对应的试验结果的差异究竟是由于因素水平不同引起的，还是由于试验误差引起的，无法估计试验误差的大小。此外，各因素对试验结果的影响大小无法给以精确的数量估计，不能提出一个标准来判断所考察因素作用是否显著。为了弥补极差分析的缺陷，可采用方差分析。第四章化学制药工艺的优化总偏差平方和＝各列因素偏差平方和+误差偏差平方和（1）偏差平方和分解：（2）自由度分解：（3）方差：第四章化学制药工艺的优化（4）构造F统计量：（5）列方差分析表，作F检验若计算出的F值F0>Fa，则拒绝原假设，认为该因素或对试验结果有显著影响；若F0≼Fa，则认为该因素对试验结果无显著影响。第四章化学制药工艺的优化对于因素A

A温度（℃）B时间（Min）C用碱量（x%）4转化率（x%）1 1(80℃) 1(90Min)1(5%)

1312 2(120Min)2(6%)2543

3(150Min)3(7%)3384 2(85℃) 1(90Min)2(6%)3535 2(120Min)3(7%)1496 3(150Min)1(5%)2427 3(90℃)1(90Min)3(7%)2578 2(120Min)

1(5%)3629 3(150Min)

2(6%)164列号试验号第四章化学制药工艺的优化计算方法如下：

K1A=x1+x2+x3=31+54+38=123k1=K1A/3=123/3=41K2A=x4+x5+x6=53+49+42=144k2=K2A/3=144/3=48K3A=x7+x8+x9=57+62+64=183k3=K3A/3=183/3=61

可以把K1、K2、K3

之间的差异看作是A取了三个不同水平引起的。

——正交设计的整齐可比性第四章化学制药工艺的优化对于因素B

A温度（℃）B时间（Min）C用碱量（x%）4转化率（x%）1 1(80℃)

1(90Min)1(5%) 1314 2(85℃) 2(6%) 3537 3(90℃)3(7%) 2572 1(80℃) 2(120Min)2(6%)2545 2(85℃)3(7%) 1498 3(90℃)1(5%)

3

623 1(80℃) 3(150Min)3(7%) 3386 2(85℃)1(5%)

24293(90℃)2(6%)

164列号试验号第四章化学制药工艺的优化同理可以算出：

K1B=x1+x2+x3=31+53+57=141k1=K1B/3=141/3=47K2B=x4+x5+x6=54+49+62=165k2=K2B/3=165/3=55K3B=x7+x8+x9=38+42+64=144k3=K3B/3=183/3=48

可以把K1、K2、K3之间的差异看作是B取了三个不同水平引起的。对于C与此同理第四章化学制药工艺的优化

9012015090120150901201504755488操作者123456789K1K2K3R温度（℃）

时间（min）碱量％8080808585859090904148612056767575645574812试验号－－－－－－－－－转化率％315438534942576264第四章化学制药工艺的优化①获得试验结果从表中9个试验中直接用转化率最高的试验号9号，此反应条件（反应温度90℃，反应时间150min，用碱量6％）作为最佳反应条件，代表性较好。②计算分析试验结果

80℃85℃

第四章化学制药工艺的优化90℃③分析试验结果极差R的大小可用衡量试验中相应因子作用的大小。因子水平完全一致时，R大的因素为主要影响因素，R小的因素为次要影响因素。本例中主要影响因素A（温度）。K1、K2、K3中数据最大者对应的水平为最佳水平，即转化率最高。本例中的最佳水平组合为A3B2C2,即最佳工艺条件为反应温度90℃，反应时间120分钟，用碱量6％。第四章化学制药工艺的优化多指标问题的处理单指标试验：衡量试验效果的指标只有一个多指标试验：衡量试验效果的指标有多个

多个指标之间可能存在一定的矛盾，这时需要兼顾各个指标，寻找使得每个指标都尽可能好的生产条件。第四章化学制药工艺的优化一、综合评分法在对各个指标逐个测定后，按照由具体情况确定的原则，对各个指标综合评分，将各个指标综合为单指标。 此方法关键在于评分的标准要合理第四章化学制药工艺的优化一、综合评分法例6：白地雷核酸生产工艺的试验试验目的：原来生产中核酸的得率太低，成本太高，甚至造成亏损。试验目的是提高含量，寻找好的工艺条件。

L9(34)正交试验的情况。第四章化学制药工艺的优化因素水平白地雷核酸含量（％）腌制时间（小时）加热时PH值124404.86.09.0加水量1:41:31:2因素－水平表分数＝2.5×纯度＋0.5×回收率第四章化学制药工艺的优化试验方案及结果1º

核酸纯度（％）,2ºº

纯核酸回收率（％）2.5×17.8+0.5×29.8=59.4123456789111222333列号试验号A1B2C3D4试验指标1º2ºº17.87.34.429.841.359.924.350.658.230.920.473.459.451.245.532.236.639.436.828.547.7综合评分123123123123231312123312231第四章化学制药工艺的优化列号试验号123456789K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)156.1108.211352.036.137.715.9128.4116.3132.642.838.844.25.2127.3131.1118.942.443.739.64.1143.7127.5106.247.942.535.412.5试验指标1º2ºº17.87.34.429.841.359.924.350.658.230.920.473.459.451.245.532.236.639.436.828.547.7综合评分1º

核酸纯度（％）2ºº

纯核酸回收率（％）2.5×17.8+0.5×29.8=59.4结果分析第四章化学制药工艺的优化

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素指标（得分）－因素图5550454035指标

A1B3C2D1

第四章化学制药工艺的优化A D B C主

次图上和表上的极差都看出，因素的主次为：所以，A取A1，D取D1，PH值选取便于操作的水平C2，B取B3，故，最优条件为：A1B3C2D1第四章化学制药工艺的优化事实上，试验结果也证明，上述最优条件效果很好。投产后核酸质量得到显著提高，做到了不经提纯一次可以入库。第四章化学制药工艺的优化二、综合平衡法（1）对各个指标进行分析，与单指标的分析方法完全一样，找出各个指标的最优生产条件。（2）将各个指标的最优生产条件综合平衡，找出兼顾每个指标都尽可能好的条件。第四章化学制药工艺的优化例7:液体葡萄糖生产工艺最佳条件选取

试验目的：生产中存在的主要问题是出率低，质量不稳定，经过问题分析，认为影响出率、质量的关键在于调粉、糖化这两个工段，决定将其它工段的条件固定，对调粉、糖化的工艺条件进行探索。第四章化学制药工艺的优化例7:液体葡萄糖生产工艺最佳条件选取（1）产量：越高越好（2）总还原糖：在32％～40％之间（3）明度：比浊度越小越好，不得大于300mg/l（4）色泽：比色度越小越好，不得大于20ml。第四章化学制药工艺的优化因素水平A粉浆浓度（%）B粉浆酸度（PH）C稳压时间（分）1231618201.52.02.50510D工作压力（kg/cm²）因素－水平表第四章化学制药工艺的优化试验方案及结果123456789111222333列号试验号A1B2C3D4试验指标99611351135115410241079100210991019123123123123231312123312231产量（斤）第四章化学制药工艺的优化结果计算表列号试验号1...9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)3266325731201088.71085.7104048.73125325832331050.710861077.735.331743308316110581102.71053.749303932163318101310701129.3116.3试验结果产量（斤）996...1019第四章化学制药工艺的优化

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素11301110107010401010产量（斤）

A1B2C2D3

指标－因素图-1第四章化学制药工艺的优化试验方案及结果123456789111222333列号试验号A1B2C3D4试验指标41.639.43142.440.630123123123123231312123312231还原糖（%）第四章化学制药工艺的优化结果计算表列号试验号1...9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)112109.811337.336.337.71.4126.4117.230.411.7112.4111.8110.637.537.336.90.6108.811211436.337.3381.7试验结果还原糖（%）41.6...30第四章化学制药工艺的优化

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素4239363330还原糖（%）

A3B2C1D3

指标－因素图-2第四章化学制药工艺的优化试验方案及结果123456789111222333列号试验号A1B2C3D4试验指标近500近400近400<200<125近200<125<100<300123123123123231312123312231明度（mg/l）第四章化学制药工艺的优化结果计算表列号试验号1...9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)<1300<525<525<433.3<175<175258.3<825<625<900<275<208.3<30091.7<800<900<650<266.7<300<216.783.3<925<725<700<308.3<241.7<233.375试验结果明度（mg/l）近500...<300第四章化学制药工艺的优化

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素450390330270210150明度（mg/l）

A3B2C3D3

或A3B2C3D3

指标－因素图-3第四章化学制药工艺的优化试验方案及结果123456789111222333列号试验号A1B2C3D4试验指标101025<30近20近30近20<20<40123123123123231312123312231色泽（ml）第四章化学制药工艺的优化结果计算表列号试验号1...9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9(34)4580801526.726.711.76050952016.731.7156080652026.721.76.770607523.320255试验结果色泽（ml）10...<40第四章化学制药工艺的优化

A1B2C1D2

指标－因素图-4

A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3因素33302724211815色泽（ml）第四章化学制药工艺的优化四个因素对四个指标的主次关系为： 产量：

D——C——A——B

还原糖：B——D——A——C

明度：

A——B——C——D

色泽：

B——A——C——D主

次第四章化学制药工艺的优化综合考察四个指标，还原糖含量要求在32～40％之间，从趋势及因素主次知道B的影响最重要，粉浆酸度pH取1.5和2.5都不行，只有选2.0最合适。B取B2最好。从色泽来看，B最重要，而且仍然以B2最好；从明度来看，B为次要因素，但也仍以B2为好；因此可确定B2是最优水平。第四章化学制药工艺的优化粉浆浓度A对产量影响很大，取A1最好，其次是A2。但对于明度来说，取A1大于300不合适，浓度A2时比A1低一些，但色泽A1比A2好。最后考虑主次因素决定。工作压力对产量影响最大，取D3最好。但它的色泽不好，用2.7产量会低一些，但其余指标都还比较好，因此确定为D2。因此粉浆浓度定位A2。第四章化学制药工艺的优化稳压时间对四个指标来说，对产量影响最大，对还原糖没有什么影响，对明度也不大，照顾产量应选C2＝5分钟。但此时色泽不好，应选C1,先确定组合A2B2C1D2经过再次试验验证，最后得出最优条件为：A2B2C1D2

。事实上，结果证明采用后各项指标都有明显提高。第四章化学制药工艺的优化混合水平正交表的使用一、直接套用混和正交表例8：为了探索某胶压板的制造工艺，因素—水平如下表因素水平A压力（公斤）B温度（℃

）C时间（分

）123481011129590912第四章化学制药工艺的优化此试验方案可以直接套用混和正交表L8(4×24)因素水平12345678A1B2C345四块胶板得分指标总分112233441212121212122121122112211212211266442446653414356423142464221212241911135141017试验方案及计算结果表第四章化学制药工艺的优化试验方案及计算结果表K1K2K3K4k1k2k3k4R412419275.13.048633.03.90.964474.02.91.157545952系数对极差分析第四章化学制药工艺的优化因素水平完全一样时，因素的主次关系完全由极差R的大小来决定。当水平数不完全一样时，直接比较是不行的，因为量因素对指标有同等影响时，水平多的因素极差应大一些。因此要用系数对极差进行折算。第四章化学制药工艺的优化折算系数水平数折算系数d23456789100.710.520.450.400.370.350.340.320.31第四章化学制药工艺的优化折算后用R´的大小衡量因素的主次，R´的计算公式为：其中n指该因素平均每个水平对应的指标数第四章化学制药工艺的优化试验方案及计算结果表K1K2K3K4k1k2k3k4RR’412419275.13.03.448633.064474.057545952A——C——B主 次第四章化学制药工艺的优化二、并列法 对于有混和水平的问题，除了直接应用混和水平的正交表外，还可以将原来已知正交表加以适当的改造，得到新的混和水平的正交表。

L8(4×24)表就是由L8(27)改造而来：第四章化学制药工艺的优化L8(27)正交表试验号

A

C

B

D1234567811112222112211221122221112121212

E

F

G121221211222112112212112第四章化学制药工艺的优化（1）首先从L8(27)中随便选两列，例如1、2列,将此两列同横行组成的8个数对，恰好4种不同搭配各出现两次，我们把每种搭配用一个数字来表示：新列试验号1212345678111122221122112211223344规则：(1,1) 1(1,2) 2(2,1) 3(2,2) 4第四章化学制药工艺的优化（2）于是1、2列合起来形成一个具有4水平的新列，再将1、2列的交互作用列第3列从正交表中去除，因为它已不能再安排任何因素，这样就等于将1、2、3列合并成新的一个4水平列：列号试验号1234567123456781122334412121212121221211221122112212112L8(4×24)正交表第四章化学制药工艺的优化因素水平12345678A1B2C345四块胶板得分指标总分112233441212121212122121122112211212211266442446653414356423142464221212241911135141017试验号因素得分ABC111111221222263211224422211553121266321218741221984211210K1821242324K2929262726K314K419k14.05.26.05.86.0k6.86.5k37.0k49.5极差R5.52.00.510.5因素主→次ABC优方案A4B2C2

或A4B2C1第四章化学制药工艺的优化拟水平设计法在正交设计中，某个或某几个试验因素的水平个数是自然形成的，只有确定的个数，不能随意选取水平数，或有的因素由于受某种条件的限制，不能多取水平，而又没有现成的混合型正交表可用，这时可采用拟水平设计法。它是把水平少的因素虚拟一个或几个水平，使之与正交表相应列的水平数相等，这种虚拟水平称为拟水平，其设计方法就称为拟水平法。第四章化学制药工艺的优化例9：在高效液相色谱法测定食品中胡萝卜素的研究中，欲通过正交试验选择柱层析法净化条件，试验指标为胡萝卜素回收率，不考虑交互作用，试验因素水平表见表。活化温度℃A柱高cmB过柱体积mlC110081521201220314025因素水平表12第四章化学制药工艺的优化试验方案设计

A、C均为三水平，而因素B由于受试验条件的限制，只能取二水平。可选L18(2*37)表安排试验，但试验次数太多。若B取三水平，就可直接用L9(34)表安排试验。为此虚拟一个水平，把因素B凑足三个水平。根据试验的需要选取重点要考察的那个水平进行虚拟另一水平。虚拟结果相当于把L9(34)表作了改造（表10-36）。第2列11，22，32拟水平列：第2列试验方案及极差分析水平因素温度（A）/℃甲醇钠量（B）/mL醛状态（C）缩合剂量（D）/mL1353固0.92255液1.23454液1.5第四章化学制药工艺的优化试验号因素合成率/%（合成率－70）/%ABCD1111（1）169.2－0.82122（2）271.81.83133（2）378.08.04212（2）374.14.15223（2）177.67.66231（1）266.5－3.57313（2）269.2－0.88321（1）369.7－0.39332（2）178.88.8K19.02.5－4.615.6K－2.5K37.713.311.8k13.00.8－1.55.2k22.73.04.9－0.8k极差R6因素主→次CDBA优方案C2D1B3A2一、引言正交试验设计利用：均衡分散：试验点在试验范围内排列规律整齐。整齐可比：试验点在试验范围内散布均匀。可以进行部分试验而得到基本上反映全面情况的试验结果，但是，当试验中因素数或水平数比较大时，正交试验的次数也会很大。如5因素5水平，用正交表需要安排52＝25次试验。这时，可以选用均匀设计法，仅用5次试验就可能得到能满足需要的结果。3.均匀设计法第四章化学制药工艺的优化第四章化学制药工艺的优化1978年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素的试验，希望每个因素的水平数要多于10，而试验总数又不超过50，显然优选法和正交设计都不能用，方开泰与王元经过几个月的共同研究，提出了一个新的试验设计，即所谓“均匀设计”，将这一方法用于导弹设计，取得了成效。第四章化学制药工艺的优化1.定义

从全面实验中挑选出更少的实验点为代表进行实验，得到的结果仍能反应该分析体系的主要特征，这种从均匀性出发的设计方法为均匀设计试验法。均匀设计法愈正交设计法的不同：均匀设计法不再考虑“数据整齐可比”性，只考虑试验点在试验范围内充分“均衡分散”第四章化学制药工艺的优化