主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)是由一组高度多态性基因组成的染色体区域。MHC基因产物能在不同细胞表面表达，通常称之为MHC分子或MHC抗原，又因这些抗原在器官移植中代表供受者双方的组织相容程度，亦称为移植抗原或组织相容性抗原。人的MHC是人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)。

MHC是现知多态性最为丰富的一个基因系统，拥有极大数量的等位基因，赋予种群巨大潜力以适应多变的内外环境。MHC分子不但在T细胞分化发育中是必需的，而且在适应性免疫应答的启动和调节中发挥重要作用，并参与对固有免疫应答的调节。

MHC是构成免疫遗传学(immunogenetics)研究的主要方向。主要组织相容性复合体

MajorHistocompatibilityComplex

MHC基因

HLA分子的结构、功能和分布HLA基因表达的调控

HLA和临床医学MHC基因一、多态性二、HLA抗原和等位基因检测和命名三、连锁不平衡MHC基因Chromosome6Chromosome17HLA基因参阅图5-4基因名称等位基因数基因名称等位基因数基因名称

等位基因数基因名称

等位基因数HLA-AHLA-BHLA-CHLA-EHLA-FHLA-GHLA-HHLA-JHLA-KHLA-LHLA-PHLA-THLA-UHLA-VHLA-W2132279816721122501296650030HLA-XC2CC4BBfHLA-DRAHLA-DRB1HLA-DRB2HLA-DRB3HLA-DRB4HLA-DRB5HLA-DRB6HLA-DRB7HLA-DRB8HLA-DRB9091216207119615815203211HLA-DQA1HLA-DQB1HLA-DQA2HLA-DQB2HLA-DQB3HLA-DOAHLA-DOBHLA-DMAHLA-DMBHLA-DPA1HLA-DPB1HLA-DPA2HLA-DPB2TAP1TAP249179---121371336158--1212PSMB9PSMB8MICAMICBMICCMICDMICECYPCYP21BHSP70-1HSP70-2HSP70-HOMLTBTNFLTA--8440-----------HLA主要基因及等位基因数（截至2012年10月）

不同单元型中DR基因的组合DR亚区：DR亚区有1个DRA基因及9个DRB基因。DRA基因几乎不显示多态性，其产物为DR分子的链。9个DRB基因分别命名为DRB1～DRB9。其中DRB1、DRB3、DRB4和DRB5为功能基因。DRB1基因编码的DR分子链与DRA基因编码的链共同组成DR分子。DRB5基因、DRB3基因及DRB4基因编码的链各自与链组成的DR分子，分别显示血清学方法检出的抗原特异性DR51、DR52和DR53。因此，DRB基因的数目随每个个体所具有的单体型的不同而不同，可分为五个组。不断被检出的HLA等位基因数（限于WHO命名委员会确认并公布的等位基因）年份等位基因数HLAI类等位基因HLAII类等位基因

丰富的多态性(polymorphism)是HLA基因系统的一个最重要的特点。HLA复合体中很多基因座位的DNA序列在人群中存在许多变异体，称为等位基因（allele）。单体型(haplotypes)是染色体上HLA不同座位等位基因的特定组合。单体型作为一个遗传单位，将HLA遗传信息完整遗传于子代。一、多态性HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数

截至2012年10月，正式命名显示多态性的HLA基因座位有36个，共8712个等位基因。图中各立柱下方所示数据为该基因座位的等位基因数。等位基因数对数值

DPB1DPA1DQB1DQA1DRB*DRAC4BC4ABfC2MICBMICABCEAGF其它1.21.41.61.82.01.02.22.42.62.83.03.22132279816721297*74936179*15884401612209225011148经典的I类和II类基因

III类补体编码基因非经典I类基因和免疫功能相关基因*DRB包括DRB1～DRB9，其中DRB1等位基因数为975。3.3参阅表5-2

如此庞大的等位基因，表明HLA属人类多态性最为丰富的基因系统。揭示人群中两个无亲缘关系个体间HLA等位基因相同的机率一定很低。对每一个个体，任何一个HLA座位只能有二个等位基因，分别来自父母亲，这些等位基因均能得到充分的表达，称为共显性(co-dominance)。见下页图

由于人类是随机婚配的杂合群体，从人群整个HLA等位基因库中获取这两个基因应该是随机的，两个无亲缘关系个体全部HLA等位基因相同的机率几乎为零。也使每一个个体所具有的HLA等位基因及其产物可以成为显示该个体独特性的生物学“身份证”，即个体性(individuality)的标志。HLA系统的多态性保证了种群能显示对各种病原体潜在的免疫应答能力，以保证群体的延续及维持其稳定性。HLA基因的多态性及其在不同种族、地域中分布差异的原因是自然选择所造成的。HLA系统又成了一个良好的群体标志，对研究人类起源、迁移、混杂及某些疾病的高发有很高的价值。DiagramillustratingvariousMHCmoleculesexpressedonantigen-presentingcellsofahetero-zygousH-2k/dmouse.BoththematernalandpaternalMHCgenesareexpressed.BecausetheclassIImoleculesareheterodimers,heterologousmoleculescontainingonematernal-derivedandonepaternal-derivedchainareproduced.The2-microglobulincomponentofclassImolecules(pink)isencodedbyageneonaseparatechromosomeandmaybederivedfromeitherparent.二、HLA抗原和等位基因检测和命名用血清学及细胞学技术检测的抗原特异性用分子生物学方法检测的等位基因HLA抗原和等位基因因检测方法的不同而有相应的命名系统。

HLA-B8HLA-B2AntibodytoHLA-B8补体依赖的微量淋巴细胞毒试验SerologicaltissuetypingPolymeraseChainReaction(PCR)PCR-basedHLAgenotyping三、连锁不平衡

连锁不平衡（linkagedisequilibrium）是指在某一群体中，不同座位上某二个等位基因出现在同一条单元型上的频率与预期值之间有明显的差异。

连锁不平衡现象在一定程度上限制了群体中HLA单元型的多样性，这给器官移植寻找HLA相容供体提供了机会，但却给HLA与疾病关联研究中寻找原发性关联成分造成一定困难。HLA分子的结构、功能和分布一、HLA分子的组织分布二、HLA分子结构三、HLA分子的功能一、HLA分子的组织分布

经典的I类分子HLA-A、B表达在除绒毛外滋养细胞外的所有有核细胞表面，HLA-C分子则可表达在包括绒毛外滋养层细胞内的所有有核细胞表面。但不同组织和不同细胞类型的表达水平不同。经典HLAII类分子(DR、DQ、DP)的表达则局限在特定细胞群，主要是抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突细胞、成熟B淋巴细胞。此外激活的T细胞及激活的单核细胞也表达经典II类分子。二、HLA分子结构1.HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子2.HLAⅡ类分子的顺位互补和反位互补3.可溶性HLA分子HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子(38kDand28kD)编码DQ分子和链的基因以顺位和反位互补两种形式决定对疾病的易感性

基因图中深色座位代表参与顺、反位互补的易感基因HLAⅡ类分子的顺位互补和反位互补

顺位互补(cis-complementation)即DQ或DP分子的链和链是由同一条单体型上的等位基因所编码；另一种是反位互补(trans-complementation)即DQ或DP分子的链和链是分别来自父亲及母亲的二条单体型上的等位基因编码而成。这种现象不仅使细胞表面表达的HLA分子类型增加，而且与某些自身免疫病的易感性有关。HLA-G基因结构与表达

HLA-G基因结构与经典HLAI类基因基本相同,但HLA-G分子胞内段较短。HLA-G1为缺乏外显子7的全长mRNA转录子;

HLA-G2为缺乏外显子3,7的转录子;HLA-G3为缺乏外显子3,4,7的转录子；HLA-G4为缺乏外显子4,7的转录子;

可溶性HLA-G5是由于内含子4中的存在终止密码子,HLA-G6是缺乏外显子3,7且内含子4中含有终止密码子;HLA-G7内含子2中含有终止密码子。mRNA中的密码子以紫红色方框表示。UTR：非转录区。HLA分子主要以穿膜蛋白的形式表达在细胞表面，但有少量分子则以可溶性HLA（sHLA）形式检出。一些研究已提示，sHLA分子可通过多种机制发挥免疫调节作用，在感染性疾病、癌症及器官移植排斥反应中，还可作为病理变化的检测指标。可溶性HLA分子HLA分子的功能1.作为抗原肽受体结合和提呈抗原2.参与免疫调节3.参与T细胞发育和粘膜免疫4.其它非免疫学功能

Separateantigen-presentingpathwaysareutilizedforendogenous(green)andexogenous(red)antigens.ThemodeofantigenentryintocellsandthesiteofantigenprocessingdeterminewhetherantigenicpeptidesassociatewithclassIMHCmoleculesintheroughendoplasmicreticulumorwithclassIImoleculesinendocyticcompartments.作为抗原肽受体结合和提呈抗原

抗原肽在下列九个锚着位上的锚着残基等位基因产物

123456789HLA-A*01DEYHLA-A*0201LMVLHLA-A*0301KHLA-A*1101VIFYMLFYIALYIVFKRHLA-A*03LVMFYIMFVLILMFKYFHLA-B*07PLFHLA-B*0801KLFHLA-B*2705RLFYRHKHLA-B*3501PYFMUHLA-B*5301PWFL部分HLAI类分子的肽结合共用基序同一H-2Kb分子可结合两种不同的九肽左：囊状胃炎病毒（VSV-8）抗原肽；右：仙台病毒（SEV-9）核蛋白

HLA分子对抗原肽的识别既有特异性也有混杂性(promiscuous)。特异性指能与I类分子结合的抗原肽两端的锚着位，以及能与II类分子相结合的4～5个位于核心序列中的锚着位，及相应的锚着残基相对恒定。由此，能够与同一类HLA分子相结合的抗原肽，其锚着位和锚着残基往往相同或相似，构成该HLA分子特有的共用基序(consensusmotif)。混杂性指HLA分子与抗原肽之间的结合并不完全象抗原-抗体结合那样显示高度专一性。同一锚着位要求的锚着残基组成可以是有变化的，凡符合共用基序的抗原肽均可被同一类HLA分子所结合。参与免疫调节NK细胞至少表达一种激活性受体和一种抑制性受体，不同组合的NK受体通过识别和结合相应配体，协同调节NK细胞的功能。NK细胞对靶细胞的杀伤无严格的MHC限制性，而是以“丧失自我”（missingself）的识别方式杀伤缺乏MHCI类抗原或I类抗原发生突变的靶细胞。参见表5-4《各类NK细胞受体及其相应配体》NK细胞Juchetal.–PlacentaandHLA.9-10/2012母胎免疫耐受HLAclassIexpressioninthehumanplacentaHLA-A,BHLA-CHLA-GHLA-E母体HLA-Am,-Bm,-CmHLA-Am,-Bm,-Cm胎儿HLA-Am,-Bm,-CmHLA-Ap,-Bp,-Cp

胎盘HLA-Gm,-Em,-Fm,-CmHLA-Gp,-Ep,-Fp,-Cp

妊娠期HLA分子在胎盘、胎儿与子宫上的表达

m:母亲;p:父亲

Positiveandnegativeselectionofthymocytesinthethymus.Thymicselectioninvolvesthymicstromalcells(epithelialcells,dendriticcells,andmacrophages),andresultsinmatureTcellsthatarebothself-MHCrestrictedandself-tolerant.参与T细胞发育HLA基因表达的调控一、HLA基因的结构二、HLA分子表达及其调控三、HLA基因表达中的非DNA结合蛋白

Schematicdiagramof(a)classIand(b)classIIMHCgenes,mRNAtranscripts,andproteinmolecules.Thereiscorrespondencebetweenexonsandthedomainsinthegeneproducts;notethatthemRNAtranscriptsaresplicedtoremovetheintronsequences.Eachexon,withtheexceptionoftheleader(L)exon,encodesaseparatedomainoftheMHCmolecule.Theleaderpeptidesareremovedinapost-translationalreactionbeforethemoleculesareexpressedonthecellsurface.Thegeneencoding2-microglobulinislocatedonadifferentchromosome.Tm:

transmembrane;C:cytoplasmic.一、HLA基因的结构参见图5-15HLAII类和I类基因启动子区的顺式作用元件及其结合的转录因子右侧箭头指向的相反方向为HLAII类（上方）和I类（下方）基因转录启动子区。带英文字的彩色方框为II类和I类基因专一性顺式作用元件，其上方为结合各个顺式作用元件的转录因子。中部的四对顺式元件-转录因子在两类基因中高度相似。启动子右侧的兰色筐和黑筐为真核细胞基因共用的顺式作用元件CCAAT和TATA。二、HLA分子表达及其调控

HLAII类反式激活因子(CIITA)结构及其对HLA-DRA基因转录激活的调控A、CIITA分子结构。N端棕色部分显示乙酰基转移酶活性，并与协同激活因子CBPBob1等结合；P/S/T：富含脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸结构域；ATP/GTPB：相应结构域；RFX结合：II类基因启动子RFX、NF-Y等结合部位。B、CIITA分子C端与结合于HLAII类基因（此处以DRA为例）启动子区顺式作用元件的多组份转录因子结合，N端与通用转录复合体（GTC）及协同激活因子（co-activator）结合，通过表观遗传学机制（包括组蛋白乙酰化及转录延伸）启动对II类基因的转录激活。三、HLA基因表达中的非DNA结合蛋白HLA和临床医学一、HLA分型与器官移植二、HLA与疾病关联InfluenceofMHCmatchingongraftsurvival

HLA分型是确定受检个体HLA抗原特异性或等位基因的拥有状态，可用于器官移植中供受对的选择。HLA分型与交叉配型（cross-matching）对几乎所有器官移植均是必要的。

HLA分型与器官移植

连锁（linkage）与关联性（association）研究是HLA与疾病关联研究最常用的两种方法。连锁分析可依据家系资料对疾病基因进行定位，关联分析则家系及群体资料均可用。关联指的是疾病与不同抗原或等位基因之间的联系，关联程度用相对危险值(relativerisk,RR)表示，以此估计带有某一HLA等位基因的个体易患某病或不易患某病的机会与不带此等位基因个体之间的差别。因而疾病关联基因被分为易感（susceptibility）或抵抗（res