ALK过去现在将来升级版

ALK阳性NSCLC过去现在将来从单纯化疗到靶向个体化治疗，

晚期NSCLC患者OS大大延长0510152520300.01.00.80.20.40.6时间(月)生存率紫杉醇/顺铂(n=288)：7.8个月吉西他滨/顺铂(n=288)：8.1个月多西他赛/顺铂(n=289)：7.4个月紫杉醇/卡铂(n=290)：8.1个月中位生存期从ECOG1594（中位OS7.4-8.1月）到LCMC（3.5年）KrisMG,etal.JAMA2014;311:1998-2006LCMC研究：

ALK阳性患者的中位OS达到4.3年，EGFR为4.0年KrisMG,etal.JAMA2014;311:1998-2006如何才能使晚期NSCLC患者的中位生存期达到4.3年？精确的分子病理诊断+合理的靶向治疗ALK阳性NSCLC命名的由来2007,Soda&Mano首次发现EML4-ALK基因2009,AliceT.Shaw首次出现EML4-ALK阳性非小细胞肺癌的称谓，并将其定义为NSCLC的独特亚型2010,KwakEL:证实克唑替尼治疗有效SodaM,etal.Nature2007;448(7153):561-566.ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.KwakEL,etal.NEnglJMed2010;363:1693-1703.2011年AliceT.Shaw:由于已发现多种ALK融合基因，正式将该类疾病称为ALK阳性非小细胞肺癌ShawAT,etal.LancetOncol2011;12:1004-1012.ALK阳性NSCLC定义ALK阳性非小细胞肺癌：是指包括ALKFISH检测阳性、ALK序列融合变异或ALK融合蛋白表达阳性的肺癌，肿瘤细胞中存在ALK融合基因表达，是非小细胞肺癌的一个分子亚型，常见于腺癌，该类患者通常可从ALK抑制剂治疗中获益。张绪超等.中华病理学杂志2013;42(6):402-406.克唑替尼：8登新英格兰医学杂志1）ShawAT,etal.LancetOncol2011;12:1004-1012.2）YangP,etal.JThoracOncol2012;7:90-97.ALK阳性，克唑替尼(n=30)

ALK阳性，对照(n=23)野生型对照(n=125)10080604020001234时间(年)OS(%)P=0.0201预后差，晚期患者中位生存期6个月，2年生存率12%100908070605040012345时间(年)P=0.01342PFS/RFS(%)ALK阴性(n=191)

ALK阳性(n=22)早期患者晚期患者ALK阳性NSCLC的过去四大临床研究证实克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的疗效有效性参数PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6（2年生存率55%）未达到20.3(未成熟)未达到克唑替尼在ALK阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对比PROFILE1014

BenjaminJ.Solomon,TonyMok,Dong-WanKim,Yi-LongWu,KazuhikoNakagawa,TarekMekhail,EnriquetaFelip,FedericoCappuzzo,JolandaPaolini,TizianaUsari,ShrividyaIyer,ArleneReisman,KeithD.Wilner,

JenniferTursi,andFionaBlackhall,forthePROFILE1014Investigators

SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77ALK阳性NSCLC的现在研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3w,

≤6个周期

(N=171)研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组

疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c

aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移

（有vs.无）cIRR审核b

研究时间：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77

克唑替尼组(N=172)化疗组(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0HR(95%CI)0.45

(0.35−0.60)Pa<0.001PFS概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35时间(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0风险人数克唑替尼组

化疗组主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群）a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)Crizotinib

ChemotherapyPROFILE1014：亚裔患者数据分析a1-sidedstratifiedlog-ranktestAllpatientsCrizotinib(N=172)Chemo.(N=171)Events,n(%)100(58)137(80)Median,mo10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35−0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 77 58 38 23 14 4 0 0 80 59 22 8 2 1 0 0Atrisk(Asian)Crizotinib

Chemotherapy100AsianpatientsCrizotinib(N=77)Chemo.(N=80)46(60)73(91)13.67.00.44(0.30−0.65)<0.0001克唑替尼起效快，缓解持续时间是化疗的2倍

克唑替尼

(N=172)化疗a

(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)

ORR95%置信区间

CI67–8137–53治疗差异,%

95%Cib29

20−39

Pb

<0.0001到达缓解的中位时间,c

周

6.112.1

数值范围2.7−41.45.1−36.7缓解持续中位时间,c,d

周49.022.9

95%CIe35.1−60.018.0−25.1SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77治疗缓解率（IRR审核，ITT人群）

克唑替尼组

(N=172)化疗组a

(N=171)反应类型

,

n(%)

完全缓解

(CR)3(2)2(1)

部分缓解(PR)125(73)75(44)

疾病稳定29(17)63(37)

疾病进展8(5)21(12)

无法评估b7(4)10(6)ORR,n(%)128(74)77(45) 95%CIofORRc67–8137–53

Pd<0.001中位缓解时间,e月1.42.8

范围0.6–9.51.2–8.5中位缓解持续时间,e,f

月11.35.3 95%CIg8.1−13.84.1−5.8a交叉至克唑替尼组之前b由于早期死亡，每组各有4个患者患者反应无法评估c基于F分布的方法计算其相应的精确95%

CI

dPearsonχ2

检验e在具有客观缓解的患者中分析fKaplan−Meier方法gBrookmeyer−Crowley方法SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77广东省人民医院回顾分析回顾性分析68例ALK阳性NSCLC患者，接受克唑替尼后的疗效分为克唑替尼一线治疗组（22例）；二线治疗组（29例）；二线及以上治疗组（46例）中国患者数据Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139客观缓解率ORR克唑替尼有效率P值（vs一线治疗）一线治疗组81.8%二线治疗组72.4%P=0.429二线及以上治疗组69.6%P=0.273Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139无进展生存期PFS克唑替尼PFS（95%CI）P值（vs一线治疗）一线治疗组13.8（7.6-19.9）二线治疗组6.8（0.6-13.0）P=0.007二线及以上治疗组7.0（3.8-10.2）P=0.049Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139总生存期OS克唑替尼2年生存率P值（vs一线治疗）一线治疗组65%二线治疗组47%未成熟二线及以上治疗组50%未成熟Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139NCCN2016年V4指南推荐

ALK阳性NSCLC一线使用克唑替尼克唑替尼获得性耐药的特征CamidgeDR.NatureReviewsClinicalOncology2014;11:473-81异质性动态演变耐药性可能是克隆性的而不是整体性，疾病进展后克唑替尼治疗可能仍能临床受益MutationisthemostALK阳性NSCLC的将来克唑替尼获得性耐药后治疗策略克唑替尼治疗更换治疗再次更换治疗进展克唑替尼继续治疗缓慢/局部进展全面进展NCCN2016年V4指南推荐

ALK阳性NSCLC一线使用克唑替尼CBPD(CrizotinibBeyondPD)研究回顾性研究：PROFILE1001和PROFILE1005疾病进展后克唑替尼继续治疗CBPD组中位治疗时间：19.4周三种主要进展模式：仅新发病灶，仅靶病灶进展，新发病灶+非靶病灶进展，约各占1/4，全面进展较少，仅5%

n(%)

AllpatientsContinuedCBPDDidnotcontinueCBPDModeofdiseaseprogression Numberofpatients19412074 NLonly50(26)32(27)18(24) TLonly48(25)40(33)8(11) NTLonly17(9)8(7)9(12) NL+TL8(4)3(2)5(7) NL+NTL49(25)29(24)20(27) TL+NTL5(3)3(2)2(3) NL+TL+NTL9(5)3(2)6(8) Missing8(4)2(2)6(8)Sitesofdiseaseprogression Numberofpatients1387860 Brain57(41)40(51)17(28) Liver34(25)12(15)22(37) Lung22(16)10(13)12(20) Bone13(9)8(10)5(8) Pleuraleffusion/cavity11(8)3(4)8(13) Lymphnode(distantandregional)7(5)2(3)5(8) Other30(22)10(13)20(33)OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-2248237251回顾性人群N=194PROFILE1001N=71PROFILE1005N=123CBPD组非CBPD组N=120N=74NL：新发病灶；TL：靶病灶；NTL：非靶病灶CBPD组OS显著延长PD后的OS自初始Crizotinib治疗后的OSCBPD组患者自PD后算起mOS明显延长（16.4vs.3.9mos;HR=0.27,95%CI,0.17-0.42;P

0.0001）；CBPD组患者自初始Crizotinib治疗算起mOS也明显延长（29.6vs.10.8mos;HR=0.30,95%CI,0.19-0.46;P

0.0001）OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-22后续ALK抑制剂的研发ALKTKIROS1activityStatusOngoingStudiesCeritinibYesFDAApproved(4-29-2014)Phase3(vs.chemo)AlectinibNoApprovedinJapan(7-4-2014)

FDAApprovedPhase3(vs.crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase2X-396YesInvestigationalPhase1TSR-011NoInvestigationalPhase1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase1/2aCEP-37440UnkInvestigationalPhase1PF-06463922YesInvestigationalPhase1/2PallG.CurrentOpinioninOncology2015后续ALK抑制剂是否能够克服ALK激酶域突变？PallG.CurrentOpinioninOncology2015Ceritinib：ASCEND-1最佳缓解率NCT01283516Ceritinib：ASCEND-1缓解率Ceritinib：ASCEND-1PFS第三个ALK抑制剂Alectinib：AF-002JG研究中接受过克唑替尼治疗的最佳缓解ORR:55%(confirmedandunconfirmedresponses)Gadgeeletal.,LancetOnc2014;10:1119-28后续ALK抑制剂使用顺序？CrizotinibCeritinib1L2LCeritinib3LAlectinibCNSCrizotinibCeritinib1L2LAlectinib3LCeritinibI1171T2LWhichALKinhibitor?•CNSefficacy•Tolerability•Resistancemechanism3LIstherearolefora3rdlineALKinhibitor?•CNSdisease•Resistancemechanism后面的故事…….CFDA（中国国家药监局）VentanaIHCAmoyRT-PCRAbbottFISHALK阳性NSCLC公认的诊断方法推荐诊疗规范推荐：检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡快，检测方法推荐使用获得国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂。中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图NSCLC组织标本据组织标本类型选择合适检测技术§新鲜标本石蜡标本VentanaIHC常规IHC检测*阳性阴性FISHRT-PCR&(qPCR/RTorRACE-Seq)3+/2+/1+ALK融合基因阳性非小细胞肺癌任何一种检测方法阳性都可以判定ALK阳性。所有含腺癌成分的NSCLC均需同步检测ALK及EGFR，鳞癌的小标本也需检测ALK适宜人